T-DXd 通过 HER2 非依赖的载荷释放杀伤皮肤与葡萄膜黑色素瘤异种移植瘤

靶向HER2、载荷为拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物（ADC）T-DXd，其获益人群近年不断扩大：在中位7.5线治疗后的HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH阴性）晚期乳腺癌中，确认客观缓解率达37.0%（20/54）^[1]；在非乳腺、非胃部的HER2表达或HER2突变实体瘤I期扩展队列中为28.3%，缓解见于六个瘤种 ^[2]；DESTINY-PanTumor02又在七个瘤种队列中录得37.1%的总体缓解率 ^[4]。但上述研究均以可检出的HER2表达（IHC 3+/2+）为入组前提 ^[4]，当HER2低到近乎缺如时T-DXd是否仍然有效，一直没有答案。而HER2导向的CAR-T细胞在HER2低表达的黑色素瘤中也能清除肿瘤，这一现象促使作者顺势把同样的追问投向T-DXd。

研究者在多个皮肤与葡萄膜黑色素瘤患者来源异种移植（PDX）模型中评估T-DXd，对一例转移性葡萄膜黑色素瘤患者实施同情用药，并与另一款同样获FDA批准的抗HER2 ADC T-DM1 ^[3]进行比较，同时在体外检测ADC敏感性和曲妥珠单抗摄取，并分析移植瘤中HER2与组织蛋白酶L（CTSL）的表达。结果显示，T-DXd抑制了全部皮下PDX，而肝脏模型敏感性较低；T-DM1仅有有限活性。最出乎意料的是，ERBB2敲除与亲代移植瘤对T-DXd的初始应答相似，只是敲除肿瘤更早再生长。与此相呼应，黑色素瘤细胞在体外对两种ADC大多耐药，对曲妥珠单抗的摄取也远低于HER2扩增的乳腺癌细胞；而在移植瘤中，肿瘤来源的CTSL被检出定位于黑色素瘤细胞之外。

由此作者提出，T-DXd在受试黑色素瘤移植瘤中的活性包含相当大的HER2非依赖成分：CTSL是已知能切割T-DXd的酶，其胞外分布提示连接子裂解与载荷释放可以发生在肿瘤细胞之外，从而绕开靶点表达的限制。这一机制设想有旁证可循——2025年一项乳腺癌研究显示，肿瘤CTSL在肿瘤微环境中介导T-DXd的胞外载荷释放，并参与HER2低表达乳腺癌的疗效^[5]。结合ERBB2敲除肿瘤仍能初始退缩、仅控制时间缩短的观察，本文把胞外释放的概念延伸到HER2水平更低的黑色素瘤场景，并提示内源性HER2主要影响应答的维持，而非杀伤的启动。

留白同样明显：肝脏模型为何较不敏感未有解释；CTSL介导的胞外释放目前仍停留在“可能性”层面，缺少直接的因果验证；临床证据仅来自一例同情用药患者；而敲除肿瘤的提早再生长也提醒人们，纯粹的HER2非依赖作用未必足以长期控制肿瘤，这些都有待更多模型和临床试验检验。