Science Spotlight：招募巨噬细胞的双特异性抗体，及对抗 TCR-T 逃逸与肿瘤基质的新策略

双特异性抗体的主流模板长期是“肿瘤抗原×CD3”：以blinatumomab为代表的T细胞衔接分子在复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期研究中确立了抗淋巴瘤活性，最大耐受剂量为60 μg/m²/天，但神经事件是剂量限制性毒性^[2]；强烈的T细胞激活还可能诱发细胞因子释放综合征，重症背后是巨噬细胞异常激活乃至噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，需IL-6受体导向治疗干预^[1]。此后的改良大多仍在T细胞框架内做加法，例如为CD20-TCB glofitamab叠加CD19靶向的CD28共刺激激动剂以补足“信号2”^[3]。更深层的卡点是逃逸：CD19 CAR-T与CD20双抗序贯治疗后，80%从CD20双抗复发的患者携带造成抗原丢失的CD20截断突变^[4]；为绕开表面抗原，学界曾开发靶向胞内转录因子BOB1的TCR疗法^[5]，而TCR-T自身的逃逸难题依然存在。实体瘤一端，肿瘤微环境会阻碍双抗驱动的T细胞浸润与抗肿瘤应答，清除或调控肿瘤浸润髓系细胞被视为改善疗效的路径^[6]。

2026年9月16日BioCentury的转化研究综述介绍了三篇新论文，把双抗工程学推出“抗原×CD3”的常规模板，分头尝试招募固有免疫系统、直接以T细胞受体本身为靶点，以及攻击肿瘤微环境——标题将其概括为应对TCR-T逃逸与肿瘤基质的新战术。其中，哈佛医学院Kipp Weiskopf团队在Nature Communications上描述了一种高通量方法，用于构建招募巨噬细胞而非T细胞的双抗来治疗B细胞淋巴瘤；综述还提及Oncomatryx Biopharma S.L.与图宾根大学的工作，涉及的靶点档案涵盖CD24、CD3、CD38、CD40、CXCR4、NPY3R、Fas受体（CD95）和FAP等。

相对已有认识，这组工作的推进在于“换思路”而非继续打磨旧模板：既然CD3驱动的T细胞激活既可能经巨噬细胞放大为重症炎症^[1]，又会被肿瘤的抗原丢失所逃逸^[4]，那么把效应细胞换成巨噬细胞、把靶点从肿瘤抗原移向TCR本身、或转向基质，便是在共刺激叠加^[3]与髓系清除^[6]之外另辟的路线——髓系细胞此前主要是被当作改善双抗疗效时需要清除的“路障”^[6]，如今则被推上前台充当效应者。

当然，综述摘要所能提供的细节有限：三篇论文各自的验证深度、体内数据与临床可转化性并未展开；巨噬细胞招募策略是否会重演炎症毒性^[1]、以TCR为靶点的策略在患者中如何兼顾疗效与安全，仍是有待回答的问题。