骨架跃迁策略开发LXRβ亚型偏好型肝X受体激动剂

肝X受体（LXR）与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，调控胆固醇与脂质代谢相关基因^[4]。LXR激动虽可促进胆固醇逆向转运，但T0901317等全激动剂同时通过SREBP-1介导脂肪生成，升高血浆甘油三酯^[1]。LXRα主要分布于肝脏等代谢活跃组织，LXRβ则在中枢神经系统等表达更高，两亚型配体结合域同源性≥74%，理论上LXRβ选择性配体可在促进胆固醇外排的同时避免激活肝脏LXRα所引发的脂肪变性^[2][5]。

然而既往LXRβ选择性化合物在临床推进中屡屡受挫。N-酰基噻二唑啉类化合物2体外即表现出LXRβ偏好^[5]；2016年Stachel等在阿尔茨海默病模型中评估该化合物，虽可提升脑内ApoE与ABCA1水平，但当食蟹猴体内浓度超过LXRα的体外EC50时仍出现LDL胆固醇显著升高，并在20 mg/kg剂量下蓄积而止步于临床前。LXR-623在健康受试者中以剂量依赖方式上调ABCA1与ABCG1^[3]，却因中枢神经系统副作用止步于早期临床阶段^[2]；BMS-852927即便具LXRβ偏好，在人体中仍引起血浆LDL-C、apoB、甘油三酯升高和中性粒细胞减少^[2]。这些结果共同提示，仅凭现有的LXRβ偏好尚不能将促胆固醇外排与促脂肪生成两种活性截然分开。

针对这一瓶颈，本研究以化合物2为起点，借助计算机辅助的骨架跃迁（以PDB 5HJP/5HJS共晶结构为模板、使用Scaffold Replacement模块）对其4,4'-联哌啶核心进行改造，以增强与配体结合口袋中央疏水区的范德华接触。共设计四个新骨架，其中螺[茚-1,4'-哌啶]骨架7在Gal4杂交报告基因实验中LXRβ EC50为0.13 µM，比化合物2提高约78倍，α/β EC50比值为5.6；经手性拆分得到的(S)-7在全长受体测定中LXRβ EC50为0.021 µM、LXRα为0.17 µM，α/β比值达7.8，最大激活效能亦高于化合物2。分子对接显示(S)-7的螺环骨架比2的联哌啶占据更大体积，与LXRβ的Ala274、Thr315、His434形成更充分的相互作用，但末端酰胺氧与LXRα His421的氢键距离过远（3.9 Å）。在大鼠肝微粒体中，(S)-7 60 min内基本保持稳定，而化合物2已有约一半被代谢，体外治疗窗相对化合物2显著扩大。

需要指出的是，(S)-7虽显著扩大体外治疗窗，仍可在HepG2细胞中诱导SREBP1c和FAS表达上调，并以约T0901317一半程度促进中性脂质堆积；由于HepG2两亚型表达相当而非生理状态下LXRα主导^[2]，(S)-7能否真正降低体内脂肪生成潜力尚需动物实验验证。鉴于两亚型之间高度同源性，进一步提升LXRβ选择性已十分困难，未来或需借助组织选择性激活等策略来规避全身性LXR激活的副作用。