神经母细胞瘤空间限定免疫微区内 CD163+ 巨噬细胞与 CD8+ T 细胞的抑制性 Nectin-2/TIGIT 相互作用与不良预后相关

高危神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，五年生存率仅约40% ^[1]，其根本障碍在于肿瘤微环境的深度免疫抑制使免疫疗法难以奏效 ^[1]；临床证据显示绝大多数患者对单药免疫检查点抑制剂无应答 ^[3]。既往研究已揭示TIGIT可经PVR和Nectin-2传递抑制信号、削弱NK细胞毒性 ^[2][4]，而免疫微环境的空间组织方式——包括耗竭样T细胞的存在与三级淋巴结构的成熟度——也被发现与免疫治疗反应密切相关 ^[5]。然而，神经母细胞瘤中哪些空间邻域主导免疫抑制、哪些细胞-细胞互作可作为干预靶点，仍缺乏系统解析。

本研究将焦点集中到神经母细胞瘤免疫景观的空间决定因素，对28例患者样本在单细胞和蛋白层面进行了解析（14例使用成像质谱细胞术、18例使用高通量光谱流式细胞术）。研究者刻画出四种细胞邻域，跨度从肿瘤主导到基质与免疫生态位；巨噬细胞广泛分布，T细胞和B细胞则主要聚集于免疫生态位内，形成未成熟的三级淋巴结构样聚集体。T细胞整体呈CD69+组织驻留记忆表型，CD8+ T细胞毒性减弱、CD4+ T细胞上调抑制性受体，提示功能失调；其功能状态随空间位置变化——在免疫生态位中呈TCF7+/Ki-67+自我更新特征，在肿瘤核心中CD8+ T细胞则表达更高水平的颗粒酶B。互作分析将CD163+巨噬细胞确认为T细胞的主要免疫抑制性搭档，尤其集中于肿瘤边缘和免疫核心；抑制性配体-受体分析进一步锁定TIGIT/PVR/Nectin-2轴为主导通路，巨噬细胞Nectin-2在免疫核心区表达最高且在与T细胞直接接触时进一步上调；CD163与Nectin-2的高表达均与患者生存期缩短相关。

相较于以往对神经母细胞瘤免疫微环境的笼统认识，本研究借助空间分辨的多组学技术，将免疫抑制具象化为可定位的细胞间互作事件，揭示出T细胞被排斥于肿瘤核心、并在特定邻域内经Nectin-2/TIGIT轴被CD163+巨噬细胞主动抑制的机制。已有同行评审研究报道TIGIT与PD-L1联合阻断在体内可显著抑制神经母细胞瘤生长并出现完全缓解 ^[6]，与抗GD2免疫疗法联用亦能增强抗肿瘤效果 ^[7]，与本文所识别的可靶向通路方向一致。

不过，论文纳入的样本量相对有限（28例分入两种技术平台），所揭示的空间互作仍需在更大队列中验证；如何将T细胞重新引导进入肿瘤核心、如何在体内真正阻断Nectin-2/TIGIT信号并逆转T细胞功能失调，仍有待功能实验和临床转化研究进一步回答。