突变清除指导中危急性髓系白血病巩固治疗：一项前瞻性二期研究

急性髓系白血病（AML）缓解后巩固方案的选择长期依赖初诊时的危险分层，而中危患者究竟应在大剂量阿糖胞苷（HiDAC）基础上加用异基因造血细胞移植（alloHCT）还是留待复发再移植，meta分析和随机试验一直未能给出一致结论^[1,4]。与此同时，基因组研究显示突变组合比细胞遗传学更能刻画预后^[2]，复发样本测序更证实化疗常无法根除起始克隆，残存亚克隆的演化是复发根源^[3]。针对NPM1等单一标志的MRD研究已提示诱导后分子持续者可从CR1移植中获益^[5]，但突变清除能否作为预测性标志前瞻性地指导巩固决策，仍缺乏干预性证据。

这项在三个中心开展的前瞻性II期试验（2016–2024年）入组18–60岁、经“7+3”诱导达CR/CRi的ELN2010中危患者（另含NPM1c突变不伴FLT3突变的良危探索队列），采用全外显子测序、以“基因不偏倚”方式评估白血病相关突变（LAM）：所有确认的体细胞LAM均作克隆标志，缓解骨髓VAF<2.5%判定为清除，清除者行HiDAC巩固，持续者建议CR1移植。中危清除组（33例）中位RFS达33.1个月，优于历史对照的11.7个月，2年RFS 61%对32%，2年OS 74%对51%，中位OS未达到，且2年RFS与历史良危队列（59%）相当；良危清除组2年RFS为71%。持续组34例中22例接受CR1移植，中位RFS和OS均未达到，2年OS 91%，而未移植的12例中位RFS仅5.8个月、OS 17.9个月。DNMT3A是唯一在持续组富集的基因（50%对15%）；流式仅在少数样本中检出异常表型，提示测序评估残余病变更为敏感。

与既往把持续突变仅作回顾性预后标志不同，本研究展示——确切说是前瞻性地检验了——以突变清除分配治疗的价值：全外显子策略使95%的患者可评估，较单一NPM1检测更具普适性^[5]。结果提示完全分子清除的中危患者单用HiDAC即可接近良危结局，而持续突变且未移植者预后很差，这为以分子清除指导巩固的随机试验奠定了基础。

局限亦不容忽视：这是与历史对照比较的单组II期研究，主要终点P=0.015未达到因中期分析收紧至0.01的显著性阈值；不同年代的支持治疗与移植水平可能干扰OS比较；18–60岁的入组也限制了对老年患者的推广性。此外，半数清除组仍存在VAF 0.1%–2.5%的低水平突变且其中38%复发，最优阈值、检测时点乃至DTA基因持续的意义均有待进一步研究。