Obexelimab 三期试验治疗 IgG4 相关性疾病达到主要终点

IgG4相关疾病是一种可累及几乎任何器官的慢性纤维炎症性疾病，糖皮质激素虽是治疗基石、在炎症阶段通常有效，但减量或停药后复发常见，长期使用毒性明显、治疗指数狭窄，很难带来长期无治疗缓解 ^[1][7]。机制研究提示B细胞处于疾病核心：活动期患者外周血中扩增的成浆细胞呈寡克隆性、携带大量体细胞高频突变，其数量在利妥昔单介导的B细胞清除后下降并与疾病缓解相关 ^[3][4]；开放标签试验中利妥昔单抗疗效可观 ^[2]，靶向并耗竭CD19阳性B细胞的伊奈利珠单抗也在3期试验中降低了复发风险 ^[6]。而不耗竭B细胞、通过共结合CD19与FcγRIIb抑制B细胞及浆细胞活性的双功能抗体obexelimab，此前仅在2期单臂试验中评估过安全性与疗效 ^[5]，其确证性证据尚待检验。

INDIGO试验（NCT05662241，由Zenas BioPharma资助）完成了这一检验：2023年1月至2024年11月间，194例活动性IgG4相关疾病患者按1:1随机接受每周一次250 mg皮下obexelimab或安慰剂共52周，两组均按统一方案在8周时将糖皮质激素减停。主要终点为需要挽救治疗的疾病复发时间，由研究者与独立裁定委员会共同判定。结果显示obexelimab组复发风险显著更低（风险比0.44，95% CI 0.28–0.71，P<0.001），复发比例分别为26.8%与54.6%；所有关键次要终点均占优，包括52周完全缓解率（37.1%对19.6%，P=0.005）和52周内挽救用糖皮质激素累计剂量（329.5 mg对929.8 mg，P=0.004）。不良反应以关节痛、超敏反应和腹泻为多，严重不良事件发生率在obexelimab组反而更低（10.3%对18.6%）。

这一结果把obexelimab从早期单臂研究 ^[5] 推进到大样本双盲随机对照层面，并表明在不造成B细胞耗竭的前提下抑制其活性，即可显著减少复发并降低激素暴露，与利妥昔单抗 ^[2]、伊奈利珠单抗 ^[6] 等耗竭性策略形成机制上的对照，也为“B细胞亚群免疫调节”这一在研方向 ^[7] 提供了临床支持；每周皮下注射的给药方式亦便于长期管理。

局限同样清楚：即便在积极治疗组，52周完全缓解率也仅约三分之一，多数患者未达完全缓解；研究周期为52周，停药后的复发风险、更长期的安全性以及纤维化程度对疗效的影响 ^[1] 在本文中均未给出答案，而疾病驱动抗原与致病性T细胞克隆 ^[1] 这些根本问题仍待阐明。