重新定义早期 dMMR 结肠癌的治愈性治疗

免疫检查点抑制在结直肠癌中的地位最早是在转移性疾病中确立的：帕博利珠单抗与纳武利尤单抗对dMMR-MSI-H转移性结直肠癌有效并获得FDA加速批准，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在CheckMate-142中客观缓解率达55%，且多数缓解在数据截止时仍在持续 ^[1][3]。此后问题自然前移到可切除的早期病变：探索性NICHE研究对dMMR早期结肠癌术前给予一次伊匹木单抗联合两次纳武利尤单抗，20例肿瘤全部出现病理缓解，其中12例达到病理完全缓解 ^[2]；在局部进展期dMMR直肠癌中，新辅助多塔利单抗单药也带来了高比例的临床完全缓解 ^[4]。但病理缓解终归是替代终点，术前免疫治疗能否兑现为长期生存，一直缺少成熟的随访数据。

这条消息报告的NICHE-2试验提供的正是这类长期证据。该研究是在荷兰开展的单臂、多中心、2期试验，入组局部进展期dMMR结肠癌患者，术前给予伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。结果显示，患者的3年无病生存率与5年总生存率均为100%，研究者据此提出该方案有望成为局部进展期dMMR结肠癌的潜在标准治疗。

把这一结果放回时间线上看：NICHE-2的主要分析已显示，115例入组患者中98%按期完成手术、仅4%发生3-4级免疫相关不良事件、病理缓解率达98% ^[5]，其中3年无病生存100%的结局已于2024年报告^[6]。此次随访进一步延长至5年，总生存率仍为100%，说明术前双药免疫诱导的深度病理缓解确实转化成了持久的生存获益，这与dMMR转移性肠癌中免疫治疗可带来长期持续缓解的规律相呼应 ^[1][3]。

当然，NICHE-2是单臂2期研究，没有随机对照组，结论仍有待3期试验验证；悬而未决的问题也不少——pMMR肿瘤对同类新辅助方案的病理缓解率仅27% ^[2]，如何让这部分患者获益尚无答案；病理完全缓解者能否免除手术、采取观察等待；以及是否必须双药联合，还是PD-1单药即已足够（直肠癌中多塔利单抗的单药经验 ^[4] 提示了这一可能），都需要后续研究回答。