以基因为中心的拷贝数变异分析揭示肿瘤抑制基因对癌症风险的调控及与常见疾病的新关联

拷贝数变异（CNV）所覆盖的基因组比例超过单核苷酸多态性，是人类遗传变异的重要来源，但其作为癌症风险因素的作用长期未被充分重视^[1]。生殖系层面，新发CNV已被证实与自闭症风险显著相关^[3]，1q21.1的常见CNV亦经两套独立样本重复确认影响神经母细胞瘤易感性^[4]；体细胞层面，肿瘤中则频繁观察到抑癌基因的缺失，如NF1、PTEN与CDKN2A^[2]。最近一项针对英国生物样本库331,522名参与者的全基因组关联扫描发现73个信号、涉及40种疾病，均提示CNV升高疾病风险并导致更早发病，且受累基因的数量与身份会调节其致病性^[5]。然而既往分析或将CNV单独检验、或合并为区段，很少以基因为单位追问整基因拷贝数变化的表型后果。

这项研究正是以基因为中心重构了这一问题。作者先借助GTEx数据验证：跨越整个基因的CNV对基因表达的预测效应常常确实兑现。据此开展关联分析后，鉴定出34个与癌症发生率相关的基因缺失，其中包含若干新候选。最突出的是13q14区域的基因缺失与癌症风险升高相关，这把既往仅见于体细胞的关联拓展到生殖系层面，而该信号用区段方法并未检出。与假设一致，抑癌基因的整基因丢失在统计上与总体癌症风险相关；更值得注意的是，整基因丢失的总数目即便不计入已知癌相关基因，也与风险升高强相关。方法推广到非癌症表型后，还发现与哮喘、心脏病发作等常见病的显著关联。

相对已有认识，这项工作把^[5]中“受累基因数量与身份影响致病性”的观察推进为以基因为单位的可检验框架，并表明区段层面的分析会漏掉基因层面的信号；它也让生殖系整基因丢失与体细胞肿瘤中抑癌基因缺失^[2]形成跨层面的呼应。值得注意的是，体细胞研究同样报道过癌基因丢失与抑癌基因获得作为人类癌症的常见驱动事件^[6]，提示拷贝数变化的方向与效应可能随语境而异。在哮喘方面，既往候选基因研究已鉴定出200多个关联遗传变异，全基因组负担与关联分析亦提示拷贝数层面变异的参与^[7]，可与本文的哮喘关联相互参照。

需要说明的是，这仍是一篇预印本，全部关联有待同行评议与独立重复；13q14等新候选的致病机制、整基因丢失总数为何在排除已知癌相关基因后仍与风险相关，以及哮喘和心脏病发作关联背后的生物学解释，论文都尚未给出答案。