靶向CD19/CD20/CD22并联合OX40增强的三特异性CAR T首次人体I期试验在B细胞血液肿瘤展现早期积极信号

以CD19为靶点的CAR T细胞疗法已经改写了复发难治B细胞恶性肿瘤的治疗格局：axi-cel在难治性大B细胞淋巴瘤中取得82%的客观缓解率和54%的完全缓解率 ^[2]，tisa-cel在成人复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中总缓解率为52% ^[5]，liso-cel在TRANSCEND NHL 001研究中客观缓解率达73%、但两年无进展生存率仅40.6% ^[6]，axi-cel还被推进至二线治疗 ^[3]。瓶颈同样清晰：许多患者缓解后仍会复发，且常发生在一年以内，复发后选择有限；传统制备周期较长，早期儿童急淋试验中的制备时间为11天 ^[4]；细胞因子释放综合征与神经毒性等特殊毒性也促使学界建立了统一的ASTCT分级标准 ^[1]。

近日，俄亥俄州立大学综合癌症中心（OSUCCC—James）团队在Blood Cancer Discovery报告了一项I期人体试验（约一半的血液肿瘤为B细胞来源，包括淋巴瘤和部分白血病）：CAR T同时靶向CD19、CD20和CD22三个蛋白，并引入OX40以增强免疫应答——研究者称这是OX-40被用于CAR T临床试验以增强杀伤过程。共18例患者入组，中位年龄64岁，16例接受了OX-40增强的CAR T细胞，入组者既往均接受过中位三线治疗。团队采用即时制备模式，从采集、制备到回输仅用6天；新鲜回输的细胞在B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出临床活性且副作用轻微，套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者中均出现缓解。

这一工作把此前其他机构在动物模型中观察到的“增加CD20、CD22靶点可提高疗效”的思路推进到了人体验证，而6天的制备周期也明显短于既往报道的11天 ^[4]，为新鲜细胞尽快回输的可行性提供了证据。值得注意的是，本研究人群的中位年龄（64岁）与既往治疗线数（中位三线）同TRANSCEND NHL 001中的63岁、中位三线相近 ^[6]，说明其在同样经历多线治疗的患者中取得了缓解。另据报道，单采所得原料细胞中T细胞的耗竭与疾病进展相关^[7]。

不过，本研究入组仅18例、用药16例，消息中也未提供具体缓解率、缓解持续时间与随访数据，因此尚不能与已上市CD19 CAR T产品的疗效数字直接比较。正如资深作者de Lima所言，还需要在更大患者群体中开展研究加以确认；OX40增强能否转化为更持久的缓解、快速制备流程能否在中心之外推广，也都有待回答。