PM647a 首个人体 1/2 期临床试验登记：Prime Medicine 评估 Prime Editing 治疗 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症

α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种未被充分识别的遗传病，与早发慢阻肺以及儿童和成人的肝硬化相关^[1]。其致病环节的双重性让它格外棘手：突变Z蛋白在肝细胞内质网滞留聚集，但同基因型个体中仅12%–15%发生肝病，提示胞内降解能力的差异决定肝脏易感性^[4]；而循环中功能性AAT缺失使肺组织失去保护，吸烟者呼吸困难平均32岁便出现、不吸烟者为51岁，FEV1年均降幅分别达317 ml与80 ml^[3]。尸检研究早已显示AATD与肝硬化（OR 7.8）和原发性肝癌（OR 20）强相关^[2]，近期一项2634人年随访的国际Pi*ZZ队列中，46%的死亡归因于肝、36%归因于肺^[6]。然而现有手段——部分病例的蛋白增补治疗^[1]、以RNAi将血清Z-AAT最多降低94%的fazirsiran^[5]——都绕开了致病突变本身。

此次登记的NCT07887347（1/2期，计划入组54人，2026-10-21登记，尚未招募，拟2026年10月启动）由Prime Medicine申办，将在成人与青少年AATD及AATD相关肺病受试者中评估PM647a——一种在研先导编辑疗法，旨在精准校正SERPINA1 Pi*Z（E342K）突变以恢复功能性AAT。按研究描述，这是PM647a在人体中开展的首项研究：受试者接受单次静脉输注，随后密切监测安全性、机体对治疗的反应、AAT蛋白水平变化以及症状是否改善。递送上，公司披露该程序依托其通用肝靶向脂质纳米颗粒（LNP）平台编辑E342K（Pi*Z）突变^[7]，并于2025年3月称LNP递送的先导编辑器在临床前对Pi*Z突变实现了最高72%的SERPINA1精准校正^[8]。

相对“补蛋白”的增补治疗与“降蛋白”的fazirsiran，PM647a把干预点前移到基因序列，理论上一次纠正可同时指向肺部失能性损伤与肝脏毒性蛋白聚集两条病理通路；同行评审综述也因机制明确而将AATD视为精准医学的典型模型^[9]。同一赛道上，Beam Therapeutics披露其AATD试验A部分针对AATD相关肺病患者、B部分评估轻至重度患者^[10]，体内编辑正从概念走向临床竞速。

不过一切尚在起点：人体安全性、肝脏内实际编辑效率、AAT恢复的幅度与持久性，以及能否转化为肺与肝两端临床获益，都要等这项54人研究给出答案；对已形成肝纤维化或肺实质破坏的患者，基因纠正能在多大程度上改变病程，仍是悬而未决的问题。