基于SNP分型设计等位基因特异性ASO靶向脊髓小脑共济失调3型
Single-nucleotide polymorphism-directed design of allele-specific antisense oligonucleotides for spinocerebellar ataxia type 3.
研究团队基于79例SCA3患者的SNP分型设计17条候选ASO，其中7条使突变ATXN3表达降低超过65%，且优先作用于突变等位基因。近200个多态性被归为3个单倍型块，模型提示靶向不同区块的两个SNP可覆盖多数欧洲SCA3患者；单条ASO在AX1、AX2的iPSC衍生皮层神经元中使突变ATXN3最多降低90%。
发生了什么
德国神经退行性疾病中心（DZNE）与图宾根大学Hertie临床脑研究所（HIH）研究团队联合多国专家，在《Science Translational Medicine》发表研究，开发出针对脊髓小脑共济失调3型（SCA3，即Machado-Joseph病）的等位基因特异性反义寡核苷酸（ASO）。通过分析79名SCA3患者基因组识别单核苷酸多态性（SNP），设计ASO靶向致病等位基因的mRNA，在人源iPSC衍生皮层神经元中将突变型ataxin-3降低约90%，同时基本保留正常蛋白表达[1]。
为什么重要
该研究解决了显性遗传病ASO疗法的核心难题——既往泛靶向ASO常同时敲低正常蛋白导致功能缺失，而此等位基因特异性策略利用SNP区分两条等位基因，实现了对多谷氨酰胺扩展突变体的选择性降解，为SCA3及其他CAG重复扩展疾病提供了可迁移的精准干预范式。
还缺什么
尚需优化先导ASO序列，在更复杂的体内模型中验证疗效与安全性，明确给药途径、剂量及长期毒性；临床试验启动时间表未披露，研究者称“可能还需要一段时间”，关键节点待确认。
- 1.Single-nucleotide polymorphism–directed design of allele- ... · science.org 2026
79例患者SNP分型与17条ASO筛选结合，展示了面向多数欧洲SCA3患者的等位基因特异性沉默设计路径。
来源：顶刊论文（社媒热度） · doi.org