CD70 靶向 CAR-T 治疗胶质母细胞瘤后免疫微环境重塑

胶质母细胞瘤的免疫治疗长期受制于其高度免疫抑制的肿瘤微环境，即使采用CAR-T细胞疗法，临床疗效也极为有限 ^[1]。脑肿瘤存在多种冗余的免疫抑制机制 ^[1]，而CAR-T在胶质瘤中的瓶颈之一在于缺乏广泛表达且安全的靶点 ^[2]。前期研究已识别CD70作为一个在正常脑组织几乎不表达、却在间充质亚型胶质母细胞瘤中过表达的配体，且与不良预后相关 ^[2]。据此开发的CD70靶向CAR-T细胞在临床前模型中可清除CD70阳性肿瘤细胞并诱导持久缓解 ^[2]。然而靶向拦截后脑肿瘤免疫景观如何变化、是否能打破局部免疫抑制，仍缺乏系统认识。其他靶点的CAR-T临床试验曾观察到复发时干扰素刺激基因上调、调节性T细胞增多 ^[5][6]，单细胞测序也已揭示胶质母细胞瘤进展中免疫组成的大规模演变 ^[4]，凸显了高分辨率分析治疗反应的价值。

本文作者此前已证实其mCD70靶向的mCAR27构建体在同系小鼠原位脑肿瘤模型中诱导持久缓解；本研究的推进在于：他们通过批量RNA测序和体内实验独立确认CD70在鼠源胶质母细胞瘤中的促瘤作用，并对接受瘤内mCAR27治疗的免疫正常小鼠进行单细胞RNA测序，系统描绘治疗后肿瘤浸润免疫细胞的转录组变化。结果显示，过继回输的CAR-T细胞在治疗后进一步扩增，内源性CD8阳性T细胞浸润增加；调节性T细胞（Tregs）和抗炎型M2样巨噬细胞等抑制性亚群减少，部分树突状细胞和自然杀伤细胞亚群也呈下降趋势。值得注意的是，CD70不仅表达于肿瘤细胞，也表达于Tregs和M2样巨噬细胞等多个免疫亚群。转录水平上，治疗后I型干扰素刺激基因及Arg1、Tgfbi、Cd274、Pdcd1lg2、Lag3等免疫抑制相关基因协同下调，炎症消退相关基因则上调。

上述发现与既往认识形成直接呼应：CAR-T细胞可通过IFNγ信号激活髓系细胞并重塑肿瘤微环境，使其趋向活化、抑制性下降 ^[3]；本研究在单细胞层面提供了更具体的转录组证据，并提示CD70作为靶点可能具有独特优势——它同时覆盖肿瘤细胞和部分免疫抑制细胞，这与CD70在胶质母细胞瘤中驱动免疫抑制性分泌组的报告相一致 ^[7]。然而，本研究所用为同系小鼠原位模型，临床前疗效与单细胞层面的免疫重塑能否转化为人类患者的生存获益、I型干扰素通路下调的长期影响如何、以及治疗压力下是否会出现与EGFRvIII CAR-T试验类似的代偿性免疫逃逸 ^[6]，均有待人体研究进一步验证。