AML中Venetoclax耐药暴露典型焦亡通路弱点

维奈妥克作为 BCL2 抑制剂已显著改善 AML 的治疗 ^[1][3]，但原发耐药与复发几乎不可避免 ^[1][3]。在已阐明的耐药机制中，单核样分化状态最为突出：表型原始的 AML 对维奈妥克敏感，而单核样 AML 则抵抗并依赖 MCL1 而非 BCL2 维持存活 ^[1][2]。围绕这一耐药问题，已有 IDH/FLT3 抑制剂组成的三药联合 ^[3] 及 BET 抑制剂与维奈妥克的组合策略 ^[4] 等探索，但如何针对维奈妥克耐药后残留的单核样白血病细胞建立可成药的致死通路，仍悬而未决。

本论文提出维奈妥克耐药本身暴露了一个可被利用的替代性细胞死亡程序，即经典焦亡（canonical pyroptosis）。在 15 个大队列和 4 个单细胞队列中，经典焦亡通路在单核样 AML 及其白血病干细胞中显著富集，与耐药正相关，并特异性地预示维奈妥克为基础的治疗后生存期缩短。在 24 个细胞系和 142 例患者标本中，DPP8/9 抑制剂 Val-boroPro 与 NLRP3 激活剂 LPS 联合尼日利亚菌素均通过 GSDMD 介导的经典焦亡优先杀伤单核样 AML 细胞，对非单核样 AML 及淋巴系白血病基本不构成威胁。功能实验进一步显示，维奈妥克优先清除原始 AML 原始细胞，却富集出一群对经典焦亡敏感的单核样残余；二者联合可在体外实现比任一单药更深的清除，并在维奈妥克耐药的异种移植模型中进一步降低白血病负荷、延长生存期，优于任一单药。

该工作将既往对"单核样 AML 耐药"的表型描述 ^[1][2] 推进到机制性、可干预的层面。需指出，DPP8/9 抑制剂诱导 AML 细胞焦亡这一概念早在 2018 年便已建立，并被证明可在大多数 AML 细胞系和原代标本中触发 caspase-1 介导的焦亡 ^[5]；2023 年另有研究提示 DFNA5（GSDME）介导的非经典焦亡也参与阿扎胞苷联合维奈妥克对 AML 的杀伤 ^[6]。而本论文的焦点是 NLRP3–caspase-1–GSDMD 这一经典焦亡轴，并将其与单核样分化及维奈妥克耐药这一具体临床场景精准对接。

不过向临床转化仍有障碍：Val-boroPro 在某些 AML 体内模型中曾被报告完全无效 ^[7]，提示其体内活性高度依赖模型背景；LPS 联合尼日利亚菌素作为 NLRP3 激活手段本身也难以成为可成药方案。该策略最终能否在维奈妥克耐药患者中真正改善生存，仍有待合适的前瞻性临床试验来验证。