miv-cel治疗难治性血清阳性类风湿关节炎的1期试验达到主要安全性终点

CAR T细胞疗法通过靶向清除B细胞，已在B细胞恶性肿瘤中确立了地位，部分患者可获得长期缓解 ^[1]。把同样的思路移植到自身免疫病，是近年来的重要方向：在系统性红斑狼疮（SLE）中，CD19 CAR T带来了深度B细胞清除、抗双链DNA抗体血清转阴和全部患者的临床缓解 ^[4]；此后病例系列在炎性肌病、系统硬化等疾病中继续积累证据 ^[5]，CASTLE篮式试验则以专门设计检验了这类疗法在多种B细胞介导疾病中的安全性与疗效 ^[7]。类风湿关节炎（RA）的B细胞致病线索其实更早：二十年前利妥昔单抗的随机对照研究就表明，抗CD20清除B细胞联合甲氨蝶呤可使43%患者达到ACR50，显著优于单用甲氨蝶呤的13%，但疗效并不彻底，且仍需维持传统免疫抑制治疗 ^[2]；近年来CD19xCD3双特异性T细胞衔接器blinatumomab在6例多药难治RA中显示了可行性 ^[6]。不过，CD19 CAR T在RA这一抗体介导为主的疾病中是否安全有效，此前尚缺直接的临床数据。

这项1/2期COMPARE试验的非随机1期部分正是回答这一问题：6例（男女各3例）严重、治疗难治、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性的RA患者，在停用所有改善病情抗风湿药并接受标准淋巴细胞清除后，单次输注mivocabtagene autoleucel（miv-cel）——一种自体全人源CD19 CAR T细胞产物，此类全人源结合域设计在淋巴瘤中已显示出较低的神经毒性 ^[3]。随访36-52周。主要终点（治疗后4周内CRS、ICANS及不良事件）显示：所有患者均出现细胞因子释放综合征，但仅限于1-2级；无ICANS、无严重不良事件，仅记录到一例剂量限制性毒性（3级转氨酶升高，无后遗症地缓解）。主要终点达标，安全性可接受，试验获准进入2期。

疗效方面，CAR T细胞在血液和组织中均清除了CD19+ B细胞，自身抗体持续下降，6例中4例抗突变型瓜氨酸化波形蛋白抗体血清转阴，5例类风湿因子IgM转阴——这一自身抗体血清转阴性清除与SLE中的观察相呼应 ^[4]。尤为关键的是，在停用一切免疫抑制治疗的情况下，全部患者疾病活动度改善，最近随访DAS28-CRP中位数下降34%，3/6患者达到DAS28-CRP缓解和ACR70应答。这相对利妥昔单抗时代前进了一步：彼时有效应答需要与甲氨蝶呤等联合维持 ^[2]，而本研究提示单次输注后停药仍可获得临床改善。其安全性谱——CRS均为低级别、无神经毒性——也与全人源CAR的既往表现 ^[3] 及自身免疫病CAR T的整体经验 ^[5,7] 相一致。

当然，这只是6例患者的非随机1期结果，随访仅36-52周，缓解能否在停药状态下长期维持、剂量限制性肝毒性是否会再现，以及CAR T细胞远期风险这类在肿瘤领域需要多年随访才能刻画的问题 ^[1]，都尚待2期试验和更长期观察回答。