吃着KRAS靶向药，肿瘤却"换了身份"——MIT揭示一种查不到耐药突变的耐药方式

以sotorasib为代表的KRASG12C抑制剂为经治的KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌提供了新的治疗手段^[4]，但约30%–40%的客观缓解率与仅6个月左右的中位无进展生存意味着耐药几乎无法回避^[5]。对治疗前后配对标本的分析已梳理出大量获得性耐药的遗传机制，包括KRAS继发突变与扩增，以及MET扩增和NRAS、BRAF、EGFR等旁路改变，部分患者还同时存在多种机制^[2][5]。另一方面，EGFR突变肺癌中有5例耐药肿瘤（37例中的14%）转化为小细胞肺癌^[3]，由此生长起来的谱系可塑性概念认为，细胞改变分化身份后可以摆脱对原有致癌驱动因子的依赖^[1]；胰腺癌模型中不同细胞状态对KRAS抑制的敏感度也明显不同^[6]。但对KRAS突变肺癌而言，谱系层面的因素在体内如何塑造药物耐受性残留病灶（DTRD）及随后的耐药走向，一直缺乏清晰的刻画。

这项发表于Nature Genetics的研究借助Kras突变肺癌的基因工程小鼠模型来回答这个问题。作者发现，谱系保真性（lineage fidelity）是一个关键的调控变量：它决定了药物治疗后残留病灶的形成，决定了肿瘤循着彼此不同的轨迹演化出耐药，同时也决定了肿瘤对致癌KRAS的依赖程度。

这一结果为既往以遗传机制为主线的耐药认识提供了另一个维度。KRAS领域的耐药知识此前主要来自患者配对标本的基因组与组织学分析^[2][5]，谱系转变与耐药的联系则更多是从EGFR突变肺癌的小细胞转化这类临床现象中提炼出的概念^[1][3]；本研究在活体模型中把谱系保真性与残留病灶、耐药轨迹和KRAS依赖直接联系起来，与胰腺癌中细胞状态影响治疗响应的观察相互印证^[6]，提示“肿瘤是否守住原有细胞身份”可能是理解KRAS抑制疗效能否持久的另一把钥匙。

当然，目前的证据来自小鼠模型。谱系保真性由哪些分子程序维持、其丧失能否在患者中被提前识别或加以干预，从而延缓乃至阻止耐药的出现，仍是有待回答的问题。