结直肠癌的驱动基因名单早已成形：APC、KRAS、TP53是最常见的驱动基因^[2][6]，其中TP53突变约见于60%的结直肠癌，多为热点错义突变，经功能获得机制促进侵袭与转移^[1]。经典的多步骤癌变模型假定这些事件按序累积，APC-β-catenin通路失活被视为第一击，由此勾勒出APC-K-ras-TP53-Ch18q等路径^[2]。但这一时序图景长期依赖模型推断与横断面数据：锯齿状息肉中BRAF突变率可达67%而KRAS仅22%^[3]，高肿瘤突变负荷的肿瘤更多位于右半结肠、KRAS更低而BRAF与MSI评分更高^[6]，提示不同亚型可能循不同路径；甚至起始机制本身也有争议——有研究提出APC丢失后经MYC/URI轴触发的p53蛋白降解对肿瘤起始必不可少，主张重新界定经典范式^[4]。哪些驱动突变真正早发、哪些晚发，一直缺乏系统的定量刻画。

在2026年AACR年会上，Kira Glasmacher与Jeff Townsend报告的新研究对结肠癌的发展过程进行了“绘图”，明确区分哪些突变发生在早期、哪些发生在晚期：早期改变启动肿瘤生长，而TP53等晚期事件驱动癌症进展。据会议摘要（编号4126，2026年4月3日），该研究通过量化步骤特异性选择揭示驱动突变的有序获得，其结果与实验确认的早期驱动基因APC、KRAS和晚期驱动基因TP53相一致^[7]；耶鲁方面亦于4月23日发布了这一消息^[8]。

这项工作把过去主要由路径分析和模型推演支撑的时序认识，转化为按发生步骤排序的定量图谱，并与既有实验证据相互印证。其将TP53定位于晚期、驱动进展的结论，与突变型p53促进黏膜下浸润和转移的既有证据方向一致^[1][5]。

不过，目前公开的仅是会议摘要与新闻层面的信息，样本量与方法细节尚待全文披露；单一有序图谱能否覆盖锯齿状通路与高TMB等不同分子亚型仍需检验^[3][6]；此外，TP53作为晚期事件，如何与p53蛋白降解参与早期起始的机制相整合^[4]，也是悬而未决的问题。