空间分辨的肿瘤微环境结构决定不可切除肝母细胞瘤的治疗反应

肿瘤的空间组织深刻影响其生物学行为和治疗反应。在多个瘤种中，肿瘤核心与边缘的转录架构和细胞组成差异可预测生存与靶向治疗反应 ^[2]；乳腺癌中亦已识别与基因组特征和临床预后相关的多细胞 TME 结构 ^[3]。肝细胞肝癌的单细胞和空间分析曾揭示存在"胎肝样"重编程，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）参与免疫抑制 ^[4]，TAM 亚群的功能异质性也已被广泛讨论 ^[1]。然而，肝母细胞瘤作为主要发生于儿童的胚胎性肝肿瘤，其化疗后残存肿瘤如何通过空间组织决定治疗反应，尤其在需要移植的不可切除病例中，长期未被系统阐明。

本研究在化疗后切除或移植标本上整合了两种空间转录组平台：10x Genomics Visium（n=11）与 NanoString CosMx（n=3），覆盖复发倾向性不可切除、非复发不可切除和可切除三组病例。经空间反卷积、模块评分与共定位分析，作者识别出三种与临床结局相关的空间架构。复发倾向性肿瘤呈以 TME 为中心的集中式结构，瘤细胞处于祖细胞样、增殖与应激状态，并伴 SPP1+ TAM 与癌相关成纤维细胞共定位，富集缺氧反应、细胞外基质重塑以及 MDK-LRP1 信号。非复发组呈分布式结构，肿瘤—免疫互作被区隔化，免疫参与增加，保留上皮分化与炎性肝细胞样状态。可切除标本的瘤细胞状态异质性降低，TME 与免疫的排列更均一。作者由此提出，化疗重塑后的肿瘤架构承载着空间有序的肿瘤细胞—TME 互作，是治疗反应的核心决定因素。

相较于此前关于核心—边缘架构 ^[2] 与复发相关多细胞结构 ^[3] 的工作，本研究将"空间架构决定疗效"的框架具体落到化疗后残余病灶，并区分移植与可切除两类临床场景。与 ^[4] 在肝细胞肝癌中所述"肿瘤—胎肝"生态不同，本研究并未涉及胎肝样重编程，而是把 SPP1+ 巨噬细胞与缺氧、基质信号置于复发风险的中心环节。

局限方面，两平台样本量分别为 11 例与 3 例，且标本均取自化疗后，架构是否在治疗前即已形成、移植后免疫抑制对免疫成分的影响如何，均有待验证；MDK-LRP1 等通路的因果性亦需更大队列检验。据报道，针对复发/难治性儿童肝脏肿瘤的临床研究正由 RELIVE 等联盟推进^[5]，可将本架构纳入相应队列加以评估。