胰腺导管腺癌（PDAC）堪称最“KRAS成瘾”的肿瘤，KRAS突变频率接近100%^[1]，其中G12D最为常见，见于近半数病例^[6]。KRAS G12C抑制剂的突破借助了突变引入的半胱氨酸实现共价结合^[3]，而G12D缺少这一化学“把手”，只能依靠足够高的亲和力进行非共价结合^[5]。MRTX1133证实此路可行：它与GDP结合态（OFF态）G12D的KD低至约0.2 pM，也能抑制活化态蛋白，并使8/11（73%）的PDAC异种移植模型出现消退^[2]；在免疫功能完整的模型中同样可见深度消退与微环境重塑，且疗效依赖T细胞^[4][6]。另一条路线以RMC-7977为代表，选择性抑制GTP结合态（ON态）的RAS蛋白，在PDAC模型中显示广谱活性与肿瘤选择性^[7]。两态策略孰优，一直悬而未决。

2026年AACR年会上Verastem公布的海报显示，VS-7375（GFH375）——一种非共价、可同时结合ON/OFF两态的KRAS G12D抑制剂——在胰腺癌临床前模型中的活性优于ON-only的G12D抑制剂。据会议摘要LB197，该比较的对照药物是一种共价的ON-only G12D抑制剂^[8]。公司资料进一步说明，VS-7375为口服、G12D选择性小分子，既结合GTP结合的ON态，也结合GDP结合的OFF态^[9]；该项目在中国由GenFleet以GFH375为代号开发^[10]，并获PanCAN治疗加速器奖支持^[11]。

这一结果的分量在于把“该抑制哪个状态”的问题放进了同一套胰腺癌模型中直接检验。此前OFF态高亲和与ON态选择性两条路线各有临床前证据^[2][7]，却缺乏正面对照；VS-7375的数据提示，同时覆盖正在传导信号的GTP态分子与GDP态“储备池”，可能比只封锁ON态带来更强的抑瘤效果。

不过，证据仍限于临床前模型，消息本身不含任何人体数据，“优于”能否转化为患者获益有待检验。耐药问题同样悬而未决：ON态抑制在KPC模型中会出现治疗中复发并伴Myc拷贝数增益^[7]；MRTX1133的药理与CRISPR筛选提示EGFR、PI3Kα等反馈旁路需要联合阻断^[2]，与免疫检查点抑制剂的协同也在模型中被提出^[6]。VS-7375能否跨越这些关口，仍需后续数据回答。