龙岗中心医院团队在 Biomaterials 发表深部肿瘤PDT自组装前药

光动力治疗（PDT）凭借时空可控性和对正常组织的良好保护已成为临床批准的微创治疗模式，但在深部实体瘤中应用长期受双重制约：一方面激发光在组织中显著衰减，深部病灶内的光敏剂难以被充分激活 ^[1,6]；另一方面实体瘤普遍存在的缺氧微环境限制了氧依赖性ROS的生成 ^[3,4]。围绕这两个瓶颈，学界已发展出多种应对思路，包括补给或调控氧以对抗缺氧 ^[4]、采用耐缺氧的I型光敏剂 ^[3]、借助上转换和NIR-II激发加深组织穿透 ^[2,7]，以及以化学发光作为内置光源免去外部照射 ^[6]。此外，NO与ROS的交互也受到关注，有研究利用ROS诱导NO生成实现气体治疗并增敏PDT ^[5,6]。但这些策略大多仍要求在肿瘤原位完成光激活和氧依赖的ROS生成，且¹O₂诱导iNOS上调、过量NO清除ROS所致的适应性耐药尚缺乏针对性方案。

本研究沿“内过氧化物（EPO）作为¹O₂电池”的思路，针对现有EPO系统释放被动、缺乏时空控制，以及可释放¹O₂总量有限且极易被猝灭的短板，设计了前药L-NARG-SS-Py：以GSH响应性二硫键将EPO前体3-乙酰吡啶与NOS抑制剂L-NARG共价偶联，赋予分子两亲性，使其与光敏剂PPIX自组装成无载体纳米前药，再经plectin靶向肽（PTP）功能化用于胰腺癌。纳米粒在体外光照下把光生成的¹O₂捕获储存为EPO；入瘤后高水平GSH触发¹O₂与L-NARG同步释放，实现“OFF-ON-OFF”式可编程释放，同时抑制iNOS来源的NO、减少¹O₂猝灭。在PANC-1细胞中，PTP/PPIX@L-NARG-SS-Py NPs（EPOs）的IC50降至0.28 μg/mL以下，优于PPIX+L组的2.91 μg/mL和未靶向共组装组的1.66 μg/mL；非可裂解CC连接对照为35.39 μg/mL，Py-Ace（EPOs）与L-NARG单用及两者简单混合分别为10.70、12.18和7.93 μg/mL，说明共价整合与SS连接的功能耦合明显优于松散组合。机制实验证实NO生成受抑、脂质过氧化加重，呈铁死亡样死亡。皮下PANC-1模型中肿瘤生长近乎停滞，终点瘤体积较PBS减少80%以上；原位PANC-1-luci模型生物发光信号接近完全消除并获显著生存获益，体重和H&E未见明显全身毒性；而在plectin表达较低的4T1细胞中靶向优势减弱。

与既往依赖供氧、耐缺氧光敏剂或深穿透激发光的路径 ^[2,3,4,7] 不同，该平台把光激活与治疗作用在时间上解耦：¹O₂在体外富氧条件下预载，于瘤内按GSH水平释放，从而绕开对原位光照与氧供的依赖；与利用NO增强PDT的气体治疗路线 ^[5,6] 方向相反，它通过抑制NOS切断NO对ROS的清除，将NO通路由增敏因素转化为需要压制的耐药环节；其促发的脂质过氧化与铁死亡样死亡，也与此前经GSH/GPX4耗竭诱导铁死亡的设计 ^[7] 形成互补。

作者同时指出，本研究聚焦肿瘤细胞内在氧化应激调控，缺氧、血管与基质异质性、免疫等微环境因素尚未纳入；PTP主要促进纳米粒蓄积后的细胞识别，并不直接克服胰腺癌致密的促结缔组织增生基质和高间质压；免疫缺陷小鼠模型及EPR效应在人类肿瘤中有限且异质的贡献，也需以免疫健全和更临床相关的模型，结合药代动力学、剂量-反应及长期安全性系统验证，方能确立其转化可行性。