杜克大学王刚/蔡玲团队发现 EZH2 驱动肿瘤代谢的非经典调控轴并提出 PROTAC 策略

长期以来，EZH2 作为 PRC2 复合物的催化亚基，被认为主要通过催化 H3K27me3 介导转录抑制，且在多种肿瘤中异常高表达、促进恶性表型 ^[1,3]。在肝细胞癌中，EZH2 以经典方式协同沉默 AXIN2、SFRP5 等 Wnt 拮抗基因，激活 β-catenin 信号促进肝癌发生 ^[2]。然而，抑制 EZH2 催化活性的药物抗肿瘤作用缓慢而有限 ^[5]，提示 EZH2 还有不依赖甲基转移酶活性的一面：它可直接占据雄激素受体基因的启动子，以不依赖 PRC2 和甲基转移酶活性的方式激活转录 ^[4]；在急性白血病中，EZH2 更通过隐蔽的反式激活结构域结合 cMyc 和 p300 并招募共激活因子，据此开发的 PROTAC 降解剂 MS177 能同时清除经典与非经典 EZH2 复合物，比催化抑制剂起效更快、作用更强 ^[5]。

顺着非经典功能的线索，杜克大学王刚/蔡玲团队在 Nature Cell Biology 上发表的新工作将视角转向肝癌代谢。研究者在肝癌细胞 Huh7 和 HepG2 中绘制 EZH2 与 H3K27me3 的染色质结合图谱，发现约 80% 的 EZH2 结合区域（定义为 EZH2-solo 区域）并不与 H3K27me3 共定位，仅有 20% 属于传统的共定位区域（EZH2:PRC2-ensemble）。深入的生物信息学与多组学分析进一步显示，EZH2-solo 区域高度富集活性染色质修饰 H3K27ac、H3K9ac、H3K4me3，并伴随 p300 与 RNA Pol II 的存在，提示这部分 EZH2 具备转录激活功能。结合标题信息，团队据此提出 EZH2 驱动肿瘤代谢的非经典调控轴，并探索了 PROTAC 治疗策略。

就领域推进而言，这项工作在全基因组尺度上量化了 EZH2 “脱离” H3K27me3 的程度——非共定位结合竟占到八成，与前列腺癌中 EZH2 广泛占据 H3K27ac 标记的启动子并激活基因的报道相呼应 ^[4]，也与急性白血病中 EZH2 结合 p300 的非经典机制形成跨癌种的对照 ^[5]；而以 PROTAC 应对 EZH2 多重功能的思路，则延续了 MS177 同时清除经典与非经典复合物的设计逻辑 ^[5]，为 EZH2 依赖的肿瘤治疗提供了策略上的延续。

需要指出的是，目前披露的证据主要停留在染色质图谱与组学层面：EZH2-solo 区域究竟通过何种分子机制激活转录、具体驱动哪些代谢基因与通路，以及相应 PROTAC 降解剂的设计、体内疗效与安全性如何，都还有待完整研究数据的检验。