内质网富集纳米凝胶通过铁死亡与巨噬细胞重编程联合治疗三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗虽已有免疫检查点抑制剂等突破，却长期受制于严重免疫抑制的肿瘤微环境^[1]。多组学研究将TNBC微环境划分为“免疫沙漠”“固有免疫未激活”“免疫炎症”等异质性亚群，并揭示多种免疫逃逸机制^[5]，其中促瘤M2型巨噬细胞在微环境中富集，与肿瘤进展和复发相关^[2]。另一方面，铁死亡作为铁依赖的非凋亡细胞死亡形式，在形态、生化和遗传上均有别于凋亡、坏死与自噬^[4]，但如何把这一死亡方式有效接入抗肿瘤免疫回路，一直缺乏协调手段。内质网应激的免疫潜能倒已有线索：微生物代谢物TMAO可经内质网应激激酶PERK诱导肿瘤细胞焦亡、增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫^[3]，而激活cGAS-STING通路也被用于改造TNBC的免疫“冷”微环境^[6]。

Chen H … Wang D 发表于《Bioactive Materials》的这项研究（DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.09.015，开放获取，刊于2027年2月出版的第68卷^[7]）构建了富集于内质网、对pH/氧化还原敏感的SPIONS@P-CpG-DOX纳米凝胶，对TNBC细胞与肿瘤相关巨噬细胞实施双重内质网靶向操控。在肿瘤细胞中，其诱导的内质网应激抑制GSH-GPX4轴、加速脂质过氧化，触发内质网来源的铁死亡与免疫原性细胞死亡，释放抗原和DAMPs以启动免疫；在巨噬细胞中，它经内质网依赖的STING/NF-κB通路（且不伴铁死亡）促进M2向M1极化、重塑炎性微环境。两条内质网启动的通路协同促进树突状细胞成熟、瘤内CD4+与CD8+ T细胞浸润，并建立长期系统免疫记忆。在4T1 TNBC模型中，该纳米凝胶有效抑制原发瘤生长、术后复发、远端再挑战与肺转移，生物安全性良好。

就推进而言，这项工作把内质网从“应激发生场所”提升为免疫调控枢纽：既往研究或以内质网应激激酶PERK连接焦亡与CD8+ T细胞应答^[3]，或以STING激活作为纳米佐剂增敏治疗^[6]；本研究则显示，同一细胞器的应激在肿瘤细胞中走向铁死亡与免疫原性死亡、在巨噬细胞中走向STING/NF-κB激活与M1极化，即以一个亚细胞器为节点同时操控细胞死亡方式与巨噬细胞重编程，为应对铁死亡抵抗与M2主导的免疫抑制^[1,2]提供了亚细胞器靶向策略。

需要指出的是，现有证据均来自4T1小鼠模型，消息中未涉及临床数据；这一内质网中心轴在人类TNBC各异质微环境亚群^[5]中是否同样成立，以及如何与现有免疫治疗手段整合^[1]，仍是悬而未决的问题。