CircuitATLAS：面向电路病靶点发现的系统神经科学知识图谱与代理推理框架

神经精神疾病被重新诠释为“回路病”已有相当时间：成像与神经生理学的进展使许多疾病被理解为神经回路功能紊乱，深部脑刺激则既能探测又能重校失调回路，成为干预回路的代表手段 ^[1]。但分子药物发现的主流计算策略仍围绕“疾病改变了哪些分子”展开：知识图谱通常以基因、疾病、药物为实体和关系 ^[5]，并多与推荐系统或图神经网络结合预测药物-靶点相互作用，以应对稀疏与冷启动等难题 ^[2][3]。夹在表型与分子之间的回路、电生理与细胞类型层次，几乎没有被组织进可用于靶点发现的图谱。

CircuitATLAS 补的正是这一层。作者把文献抽取的疾病、表型、电生理、回路、脑区、细胞类型与分子效应物关系建成可溯源的系统神经科学知识图谱，含 383 万节点、766 万条边，其中 531 万条关系由大模型抽取，并纳入人类细胞图谱等结构化数据与新的多模态在体测量；同时刻意剔除疾病-基因、疾病-蛋白直连边以抑制捷径推理。其上的智能体工作流从可测量的疾病表型出发，经回路与细胞底物推理到分子干预、治疗可行性与临床约束，再由人类主导的“实验室在环”衔接假说生成与实验迭代。演示案例中，智能体提名 ATP1A3（神经元 α3 Na+/K+-ATPase）作为皮层兴奋性的控制点：将其限制于中间神经元表达后，局灶 4-氨基吡啶刺激在体诱发的 β、γ 频段反应被消除；验证后的靶点随即进入结构导向的小分子研发，最终以一个明确实验确定调制方向。

有意思的是，人类遗传学早已将 ATP1A3 编码区突变与多种神经系统疾病联系起来 ^[6]，2023 年的综述也在讨论其在癫痫中的作用 ^[7]——在图谱切断疾病-基因捷径之后，智能体的推理仍收敛到这个疾病相关分子，只是把论证角度从“病变分子”换成了“可控制的回路支点”。相比输出候选药物组合即告一段落的图谱驱动流程 ^[4]，或以药物-靶点预测为中心的方法 ^[2][5]，这项工作把靶点发现的逻辑翻转为“什么可以被控制以恢复回路功能”，并用在体验证与化学推进闭合了计算与实验之间的环路。

需要留意的是，这仍是未经同行评议的 arXiv 预印本，演示仅覆盖单一靶点与单一在体范式；531 万条大模型抽取关系的噪声有多少获得实验覆盖并不清楚，小分子部分也止于确定调制方向的实验、尚未给出候选分子。这套框架能否推广到其他回路病，还有待更多靶点的实战检验。