同一结构类别，同一疗法？firmonertinib 治疗 PACC 突变型 NSCLC

EGFR 突变阳性非小细胞肺癌的治疗史几乎就是一部靶向药进化史：2004 年人们发现 EGFR 激活突变决定吉非替尼的疗效 ^[3]，次年 T790M 耐药突变被鉴定 ^[4]，三代 TKI 奥希替尼继而把一线中位无进展生存从 10.2 个月延长到 18.9 个月 ^[2]，中位总生存达 38.6 对 31.8 个月 ^[5]；在其基础上联合化疗可进一步降低进展或死亡风险 ^[6]，耐药后也有 amivantamab 联合化疗等后线选择 ^[7]。然而耐药终将出现且机制高度异质 ^[1]，更关键的是，上述里程碑试验的入组人群均限定于外显子 19 缺失或 L858R ^[2][5][6][7]，对 P-loop 与 αC-螺旋压缩（PACC）这类突变而言，专门评估 TKI 的临床试验此前并不存在^[8]。

本期消息报道的正是这一人群的新数据。Le 等人报道的小分子 TKI firmonertinib 具有独特的分子结构，能够抑制 EGFR PACC 突变；在 1b 期 FURTHER 试验中，携带此类突变的晚期非小细胞肺癌患者获得了稳健而持久的缓解，且副作用可以耐受。该药为每日一次的口服制剂，并具有高脑渗透性^[9]；此后的更新数据也继续显示其在一线 PACC 突变人群中的抗肿瘤活性与更长的缓解持续时间^[10]。

这一进展的意义在于把 EGFR 靶向治疗的证据版图从经典突变向 PACC 突变推进了一步。既往研究提示复合 EGFR 突变中 PACC 类占主导，且对二代与三代 TKI 的应答存在差异^[11]，意味着沿用现有标准未必最优；如今一个在结构上专门适配 PACC 突变的小分子显示出可管理的毒性与临床活性，为该人群提供了潜在的专门治疗选项。据报道，包括 firmonertinib 与 enozertinib 在内的突变选择性抑制剂正被探索用于 PACC 突变^[12]，而消息所指出的下一步——大型随机验证——已经启动：III 期 ALPACCA 试验正在 EGFR PACC 突变人群中比较 firmonertinib 与研究者选择的治疗^[9]。

当然，现有结论来自 1b 期试验，证据等级仍属早期，疗效与安全性最终有待 ALPACCA 这类随机研究确证；PACC 突变患者的缓解能否转化为生存获益、耐药后将出现何种机制、以及 firmonertinib 与现有治疗策略如何排序，都还是悬而未决的问题。