SOS1 与 RAS 感知 GA3P 维持 RAS 突变肿瘤自增强代谢-信号回路

RAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌驱动之一：TCGA对9125例肿瘤的泛癌分析显示，89%的肿瘤在包括RTK-RAS在内的十条经典通路中至少携带一个驱动改变^[2]。长期以来已知的是“RAS指挥代谢”这一方向——Warburg效应被理解为癌基因激活（cMyc、Ras）、HIF-1过表达与抑癌基因失活等因素交织而成的“自私性”代谢重编程^[1]，定位于线粒体的STAT3也因维持癌变的糖酵解与氧化磷酸化而被证明支撑RAS依赖的恶性转化^[5]。但反过来，细胞代谢物能否直接调控RAS活性，认识一直模糊。与此并行，表达突变RAS的癌细胞通常依赖突变等位基因的持续表达^[4]，而以21 nM的IC50选择性破坏KRAS-SOS1相互作用的小分子BAY-293可阻断KRAS的GTP重装载^[3]，说明SOS1-RAS界面本身可被外源干预。

这项预印本工作正面处理了反向问题。作者发现RAS突变细胞中糖酵解中间体3-磷酸甘油醛（GA3P）发生积累，其来源是MAZ（Myc相关锌指蛋白）在转录水平上调非典型III型易化性葡萄糖转运体GLUT6、重排葡萄糖流向；GA3P可直接结合SOS1与RAS两种蛋白，以“内源性分子胶”方式增强二者的结合，使RAS信号处于超活化状态，由此形成MAZ-GLUT6-GA3P-SOS1-RAS的自我强化代谢-信号环路。抑制MAZ或GLUT6在体外与体内均选择性抑制RAS突变癌细胞，且GLUT6在临床RAS突变人恶性肿瘤中特异性高表达。作者据此将MAZ-GLUT6驱动的代谢重编程定义为跨多种RAS突变肿瘤的保守性“非癌基因成瘾”，视其为广谱RAS靶向治疗的代谢合成致死候选靶点，并称这一代谢性RAS激活机制此前未被认识。

从概念上看，本文把“兼职”现象从酶延伸到了代谢物：名字里就含3-磷酸甘油醛的糖酵解酶GAPDH，早已被证明具有能量产生之外的多重兼职功能^[6]，如今这个小分子代谢物本身也被赋予了直接的信号角色。值得注意的是，同一第一作者2026年发表的同行评审研究已报道，治疗诱导的MAZ激活可转录上调GLUT6、介导非常规葡萄糖代谢重编程^[7]，本预印本则把该轴拓展为RAS突变肿瘤的成瘾机制。相较于直接破坏SOS1-RAS相互作用的小分子策略^[3]，从代谢上游切断GA3P供给提供了不同层次的干预入口。

需要留意的是，这仍是未经同行评审的预印本，摘要也未给出GA3P结合的结构细节、临床样本规模或GLUT6抑制的选择性与安全性数据；GLUT6作为治疗靶点的可药性，以及该环路在各类RAS突变亚型中的普遍程度，都有待完整数据检验。