恒瑞医药口服补体B因子抑制剂HRS-5965获NMPA批准治疗PNH

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物治疗近二十年来由C5补体抑制剂主导。2006年《新英格兰医学杂志》的III期试验显示，依库珠单抗组患者在不输血前提下实现血红蛋白稳定的比例为49%，安慰剂组为0^[1]；随后的52周开放标签研究进一步显示乳酸脱氢酶（LDH）降低87%，每位患者输血量中位数从治疗前的8.0单位降至0^[2]。长效C5抑制剂瑞利珠单抗（ravulizumab）将给药间隔从每两周延长至每八周，在补体抑制剂初治^[4]与经治^[3]人群中均证实非劣效于依库珠单抗。但这些药物都是需终身定期输注的静脉抗体，给药负担和依从性始终是临床痛点。

8月20日，NMPA官网显示，恒瑞医药自研1类新药富马酸立康可泮胶囊（研发代号HRS-5965）经优先审评审批程序获批上市，用于既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者。该药是以补体活化旁路途径中B因子为靶点的口服小分子抑制剂，通过抑制旁路途径可同时控制血管内和血管外溶血，弥补C5抑制剂作用于补体级联末端的不足，口服给药也改善了用药依从性。其注册研究纳入78例初治患者，按1:1随机接受立康可泮50 mg每日两次口服或静脉依库珠单抗治疗24周。

相对已有认识，这一获批把PNH的补体抑制从末端的C5推进到旁路途径的B因子，剂型从静脉抗体变为每日两次的口服小分子，证据产生方式也从安慰剂对照^[1]或非劣效设计^[3][4]转为与依库珠单抗的头对头比较。此前在补体抑制剂初治成人中开展的随机、开放标签II期研究^[5]显示，HRS-5965单药使循环PNH红细胞克隆大小在12周内上升、溶血生化指标改善^[6]，其安全性、耐受性、药代动力学与药效学也在早期临床中完成评估^[7]。据报道，这项与依库珠单抗头对头比较的研究结果此前已在欧洲血液学协会年会摘要中披露，口服HRS-5965在提升血红蛋白、减少输血依赖和改善生活质量方面优于依库珠单抗^[8]。

需要留意的是，新消息本身并未披露这78例患者24周研究的具体疗效与安全性数据，样本量有限、随访不长，获批适应症也仅限初治成人；对已使用C5抑制剂的患者如何转换、长期抑制B因子的安全谱如何，材料均未涉及。此外，头对头对照选择的是每两周给药的依库珠单抗^[1]，与给药间隔更长的瑞利珠单抗^[3]的比较以及真实世界中的疗效与依从性表现，仍有待后续数据回答。