KAT6A 抑制剂共晶结构：两种替代结晶方案攻克难结晶靶点
KAT6A-inhibitor co-crystal structures: tackling a challenging crystallization target via two alternative approaches
该研究针对表观遗传靶点 KAT6A 这一 MYST 家族难结晶蛋白，建立了将四个表面半胱氨酸突变为丝氨酸的 KAT6AmutCys 结晶平台，并验证了基于近源酶 KAT8 活性位点改造的 MYSTcryst 替代方案。
发生了什么
这篇2026年发表在Acta Crystallographica D上的论文，针对一直难以结晶的KAT6A（MYST家族五种乙酰转移酶亚型之一，与KAT6B同属近年临床数据支持的抗癌表观遗传靶点）搭建了两条结构解析路线。一条是作者自建的KAT6AmutCys平台：把KAT6A四个表面半胱氨酸突变为丝氨酸后，该构建体与辅因子AcCoA复合即易结晶，再通过回浸把AcCoA浸出、抑制剂浸入。另一条是已发表的替代策略MYSTcryst，把更易结晶的KAT8活性位点残基换成KAT6A对应残基。同一配体在两套体系中的共晶对比显示，MYSTcryst能复现KAT6A的真实结合模式且分辨率明显更高，团队随后用它解析了两个抑制剂的结合模式——一个来自自家优化项目、一个来自竞品先导系列——发现抑制剂在口袋入口存在可替代构象，并确认填满口袋内部一个疏水亚口袋很关键。
为什么重要
这篇论文回答了领域里一个悬而未决的问题：KAT6A难以结晶，靶向它的药物设计长期缺可靠结构支撑，而KAT8突变替身到底可不可信需要实证。作者用真实KAT6A结构做对照验证了替身策略可行，等于给后续KAT6A抑制剂的结构解析开了一条分辨率更高的可复用通道。对做此类抑制剂的药化团队，入口可替代构象和内部疏水亚口袋这两个发现直接指明了分子改造方向；竞品先导系列的结合模式也被解析出来，等于拿到了对手分子的结构底牌。对BD和投资人，这说明该团队高通量筛选加共晶结构平台已经跑通，具备完整的结构导向药物设计能力。
还缺什么
摘要未披露各结构的分辨率具体数值、抑制剂的化学结构与活性数据（如IC50或Ki），也未说明支撑KAT6A成药性的近期临床数据具体指哪项，均待读原文确认。对MYST家族其他亚型（包括被用作替身的KAT8本身）的选择性数据也未提及。后续可关注对应PDB结构是否公开、自家优化项目推进到哪个阶段、有无候选分子浮出，这些信息材料里都没有。
来源：文献与产业新闻 · pubmed.ncbi.nlm.nih.gov