大鹏肿瘤与Cullinan宣布zipalertinib联合化疗III期REZILIENT3达到PFS主要终点

EGFR外显子20插入（ex20ins）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）预后较差^[1]，且长期缺乏有效手段：除铂类化疗外并无公认的治疗选择^[5]，免疫治疗表现也不理想，一项分析中15例接受免疫检查点抑制剂的ex20ins患者仅1例缓解，中位无进展生存只有2.0个月^[5]。经典EGFR-TKI同样难以覆盖这类突变，汇总693例少见EGFR突变的阿法替尼分析将ex20ins单独归类，反映其TKI治疗证据有限^[2]；奥希替尼治疗ex20ins的前瞻性I/II期研究中，可评估患者无一例客观缓解^[4]。专门设计的ex20ins靶向药此前多在铂类经治人群中积累证据：mobocertinib以114例铂类经治患者为主要分析人群^[1]；zipalertinib（CLN-081/TAS6417）则凭借吡咯并嘧啶骨架获得对ex20ins突变体高于野生型EGFR的选择性，其1/2a期研究纳入73例铂类经治患者^[3]。监管层面，sunvozertinib已于2025年7月2日获FDA加速批准，成为以二线适应症获批的第三款ex20ins靶向药^[6][7]，一线治疗仍以化疗为主。

此次，大鹏制药子公司大鹏肿瘤与Cullinan宣布，评估zipalertinib联合铂类化疗对比单独化疗的全球3期试验REZILIENT3，在计划的中期分析中达到无进展生存期（PFS）的主要终点：联合治疗组的PFS改善具有统计学显著性与临床意义，安全性特征可控。该试验为多中心、随机、对照、开放标签设计，共纳入285例既往未接受治疗、携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。REZILIENT3的立题与设计此前已有专文描述^[8]，其一线安全导入队列（注册号NCT05973773）结果亦于2024年报告^[9]。

从证据推进看，这一结果把zipalertinib的支撑数据从铂类经治人群的单臂1/2a期研究^[3]，推进到一线、随机、以化疗为活性对照的3期研究，直接回答了一线化疗联合该药能否带来PFS获益的问题；鉴于已获批的ex20ins靶向药均以后线人群的加速批准为依据^[7]，这种一线随机对照证据正是临床决策最需要的。

需要留意的是，目前披露的只是阳性顶层结果：消息中未给出中位PFS、风险比等具体数值，也未提及总生存期数据，开放标签设计与中期分析的性质有待完整数据澄清；该联合方案与其他ex20ins靶向策略孰优孰劣，则要等详细结果发表及监管审评后才能回答。