鼻腔递送AB126细胞外囊泡装载ASO延缓小鼠ALS起病

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种累及运动神经元的致命性神经退行病，患病率约十万分之五，年发病率约每十万人1.7例^[1]。反义寡核苷酸（ASO）被视为对付这类疾病的可行方向，但递送始终是硬伤：ASO难以穿越血脑屏障、不易被细胞摄取、又会被机体清除或降解，因此临床上只能直接注入脑脊液——从2013年ISIS 333611的鞘内一期试验^[5]，到2022年tofersen的鞘内三期试验^[3]，走的都是腰椎穿刺路径。绕开屏障的思路早有铺垫：2011年已有研究证明工程化外泌体经静脉注射可将siRNA送入小鼠脑内^[2]，同年另一项研究显示外泌体包载的抗炎药经鼻给药即可抵达脑部^[4]。但"经鼻递送＋囊泡＋ASO"这一组合能否用于ALS，仍缺少直接证据。

2026年10月15日报道的这项研究给出了小鼠层面的肯定答案。佐治亚大学再生生物科学中心姚瑶团队在《Journal of Extracellular Vesicles》（DOI: 10.1002/jev2.70370）发表的工作，使用了该中心主任Steven Stice培育的神经干细胞系所分泌的囊泡，与Aruna Bio已推进至临床测试的在研疗法AB126同源。体外实验中，囊泡包装的ASO进入神经细胞的量高于裸ASO；在小鼠体内，经鼻给药延缓了发病、改善运动、保护运动神经元并减轻神经系统炎症，且包装后的ASO更稳定、更有效地到达神经组织、活性维持更久。第一作者郑耀超还特意在ASO分子本身而非囊泡上做示踪标记，证实抵达靶组织的是药物而不仅是载体。

放在已有版图中看，这项工作把两条旧线索拧在了一起：与必须鞘内给药的tofersen路线^[3][5]相比，它提示了无需脊髓穿刺的给药可能；与外泌体静脉递送siRNA^[2]、经鼻递送小分子抗炎药^[4]相比，它把载体策略推进到了ASO和ALS模型。研究者还强调，这类囊泡不只是"快递员"，自身即有治疗特性，可与所载药物互补——这一点也有旁证：AB126单独用于ALS小鼠时，即可通过有效抑制炎症在功能水平延缓疾病进展^[6]。

当然，目前的证据止于小鼠。合作者、埃默里大学的Jie Jiang指出，下一步需要精确弄清有多少治疗能真正到达脑和脊髓，并在包括人源运动神经元在内的多种ALS模型中检验；递送效率的优化与临床转化，仍是悬而未决的问题。