Retatrutide TRIUMPH-2 三期数据：12 mg 减重仅略优于 9 mg，9 mg 组停药率反而更高

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已成为2型糖尿病和肥胖治疗的重要支柱，相关药物不仅能改善血糖、减轻体重，还具备心血管和肾脏保护作用 ^[1]。在此基础上，可同时激活GIP和GLP-1受体的双激动剂显示出更强的代谢获益，其中tirzepatide的SURMOUNT-2试验专门针对合并2型糖尿病的肥胖人群进行了评估 ^[2]。学界进一步设想，引入胰高血糖素受体（GCGR）激动活性可经由增加能量消耗带来额外减重，因此GIP/GLP-1/GCGR三激动剂被视为该领域的新方向 ^[1]。动物研究已表明，平衡的三受体激动在减重和改善糖代谢方面优于已有的双激动剂 ^[4]，针对该受体谱设计的多激动剂肽类在临床前和早期临床中显示潜力 ^[3]，并在2期试验中扩展到2型糖尿病人群 ^[5]。

TRIUMPH-2是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验，在8个国家92个研究中心纳入BMI≥27 kg/m²、HbA1c 6.5%–10.5%的成人2型糖尿病患者1152例，按1:1:1:1随机接受每周一次皮下注射安慰剂或retatrutide 4 mg、9 mg、12 mg，疗程80周。基线平均BMI为38.2 kg/m²，HbA1c 7.71%，92%受试者正在使用口服降糖药。80周时，三个剂量组体重自基线平均变化分别为−11.9%、−16.8%和−18.8%，安慰剂组为−5.1%；与安慰剂的估计治疗差异为−6.9%、−11.8%和−13.8%。12 mg组中47%受试者体重下降≥20%、31%≥25%，相应安慰剂组仅6%和3%。HbA1c方面，三剂量组平均下降1.38%–1.50%，安慰剂组仅下降0.45%；12 mg组中72%受试者达到HbA1c≤6.5%，远高于安慰剂组的29%。研究还观察到血压、血脂及高敏C反应蛋白等心血管代谢风险因素的改善。

与retatrutide此前的2期数据相比 ^[5]，TRIUMPH-2将三激动剂策略推进到大规模3期确证阶段。该试验特别针对既往被认为对减重药物反应较弱的2型糖尿病人群，结果显示加入GCGR活性可带来更大幅度的体重获益，与动物模型中GCGR介导的能量消耗增加与GIP/GLP-1R驱动的热量摄入减少协同减重的机制假说相符 ^[4]。

不过安全性方面仍有隐忧。胃肠道不良事件（腹泻27%–34%、恶心14%–28%）在各剂量组均高于安慰剂（13%和8%）；9 mg和12 mg组因不良事件永久停药的比例分别为12%和8%，高于4 mg组和安慰剂组的4%和5%。试验中共发生7例死亡，研究者判断与研究干预无关，且作者明确指出，retatrutide对肥胖相关并发症（包括心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停等）的长期获益仍有待后续研究证实。