肿瘤细胞内在应激状态驱动胰腺癌对 CAR T 细胞治疗的敏感性

CAR T细胞疗法改变了血液恶性肿瘤的治疗格局，但在包括胰腺导管腺管腺癌（PDAC）在内的实体瘤中疗效有限，肿瘤细胞内在的抵抗机制被认为是关键障碍^[3][5]。无偏筛选已提供部分线索：在胶质母细胞瘤中，IFNγR通路基因的丢失使实体瘤抵抗CAR T杀伤，却不影响白血病或淋巴瘤细胞^[3]；在表达间皮素的胰腺癌细胞中开展的基因组规模CRISPR筛选，则鉴定出GPI锚定合成通路、死亡受体通路以及TFAP4等抗原非依赖的抵抗介质^[5]；肿瘤对IFN-γ促凋亡作用的敏感性还被证明是CD4 CAR T疗效的主要决定因素^[6]。不过，这些胰腺癌筛选主要在体外共培养体系中完成，肿瘤细胞内在的应激状态如何影响体内CAR T反应，此前仍不清楚。

Fröse等人发表于Science的新研究^[7]将模块化体内CRISPR筛选、单细胞基因组学与免疫健全的PDAC原位模型相结合，把氧化应激和蛋白毒性应激通路鉴定为此前未知的CAR T疗效调节因子。破坏应激调控基因——尤其是Keap1和Slc33a1——可在体内使PDAC肿瘤对CAR T杀伤增敏；通过敲除Keap1过度激活Nrf2通路，或以内源基因工程方式引入临床已观察到的Keap1或Nfe2l2突变，同样能增强肿瘤对CAR T治疗的敏感性。此前的预印本版本还指出Slc33a1是Nrf2的靶基因^[8]。

相对于以往聚焦IFNγR信号、GPI锚定与死亡受体通路的肿瘤内在因素^[3][5]，这项工作把视野扩展到分子应激表型，表明特定细胞状态自带可被细胞免疫治疗利用的脆弱性；这与PDAC中非遗传性细胞状态改变可强烈影响药物反应、产生状态特异性脆弱性的认识相互呼应^[1]，只是把作用对象从小分子药物换成了免疫细胞。值得注意的是，PDAC的分子分层至今仍较粗放、尚未指导临床管理^[2]，而Keap1或Nfe2l2突变恰是临床可检出的基因型，为按肿瘤基因型分层CAR T治疗人群提供了切入点。在免疫健全宿主中完成体内评价，也延续了自KrasG12D与Trp53R172H协作驱动PDAC的小鼠模型建立以来的体内遗传学传统^[4]。

当然，摘要所示结果仍限于小鼠原位模型：Nrf2过度激活为何使肿瘤对CAR T杀伤增敏的具体机制尚未阐明；携带Keap1或Nfe2l2突变的患者能否据此获益，临床上应按基因型分层还是联合应激调控干预，以及这条应激—敏感性轴能否泛化到其他实体瘤，都还有待回答。