FDA 批准 Ultragenyx 基因疗法 rebisufligene etisparvovec，用于 MPS IIIA 儿童患者
Gene therapy for rare lysosomal storage disorder nabs FDA approval
FDA 已批准 Ultragenyx Pharmaceutical 的 rebisufligene etisparvovec（Fayuvi），用于 MPS IIIA（又称 Sanfilippo 综合征 A 型）儿童患者。该基因疗法是该罕见神经退行性溶酶体贮积症的首个 FDA 批准治疗选项。
黏多糖贮积症IIIA型（MPS IIIA，即Sanfilippo综合征A型）是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，由SGSH基因致病变异导致磺酰胺酶缺乏，未降解的硫酸肝素在溶酶体中贮积，中枢神经系统是主要的受累部位 [2][4]。患儿出现严重的行为异常、睡眠障碍和进行性神经退行，多数在第二个十年死亡 [3]。治疗上则长期陷入僵局：对同样以硫酸肝素贮积为特征、造血干细胞移植治疗有效的MPS I，同样的移植策略对MPS IIIA却无疗效 [3]；而2023年的报告仍称该病没有任何疾病修饰治疗可用 [1]。
基因治疗由此成为主要探索方向。早期小鼠研究显示，以重组AAV载体向脑内共同递送SGSH与SUMF1可协同增强磺酰胺酶活性 [5]；用慢病毒体外过表达SGSH的造血干细胞移植，可使MPS IIIA小鼠脑内酶活性恢复至正常的10%，脑硫酸肝素与GM2神经节苷脂接近正常化，神经炎症与异常行为亦获显著改善 [3]；基于AAVrh10载体脑实质注射的临床前研究则证实，载体来源的酶能改善硫酸肝素分解、减少小胶质细胞活化 [4]。进入临床后，AAVance试验对患儿实施脑内注射过表达人磺酰胺酶的AAVrh.10（LYS-SAF302），MRI监测发现注射部位周围自治疗后3个月起出现局灶性病变，进展至7个月后稳定并有部分消退，活检等检查未发现病毒或免疫炎症性病因，该患儿仅有一过性轻微神经体征，发育接近正常 [1]。
正是在这一从临床前到临床的积累之后，2026年10月5日的新闻简讯报道，美国FDA批准了Ultragenyx公司的基因治疗药物rebisufligene etisparvovec（商品名Fayuvi），用于儿科MPS IIIA患者，这是这一罕见神经退行性溶酶体贮积症的获FDA批准的治疗选择。对一个此前始终没有疾病修饰治疗 [1] 的疾病而言，获批意味着临床可选方案真正从无到有。
不过，局限与未解的问题同样清楚。简讯本身未提供疗效数据、给药细节和随访信息，能否延缓神经退行、效果可维持多久，仍有待后续数据回答；此前脑内基因治疗观察到的注射部位周围病变虽然自行稳定并部分消退、也未查明确切病因，其长期意义仍需更长时间随访来澄清 [1]；此外，此次批准针对儿科患者，而临床上还存在53岁才确诊、以视网膜色素变性与感音神经性聋起病的晚发病例 [2]，这部分患者能否从中获益，材料中并无涉及。
- 1.Focal lesions following intracerebral gene therapy for mucopolysaccharidosis IIIA · Ann Clin Transl Neurol 2023
- 2.Late-onset mucopolysaccharidosis type IIIA mimicking Usher syndrome · Am J Med Genet A 2024
- 3.Hematopoietic stem cell and gene therapy corrects primary neuropathology and behavior in mucopolysaccharidosis IIIA mice · Mol Ther 2012
- 4.A Preclinical Study Evaluating AAVrh10-Based Gene Therapy for Sanfilippo Syndrome · Hum Gene Ther 2016
- 5.Functional correction of CNS lesions in an MPS-IIIA mouse model by intracerebral AAV-mediated delivery of sulfamidase and SUMF1 genes · Hum Mol Genet 2007
这是 FDA 批准的首个针对 MPS IIIA 的基因疗法，填补了这类罕见神经退行性溶酶体贮积症此前无药可用的空白。
来源：Nature Reviews Drug Discovery · nature.com