结构化人群中的连锁不平衡检验方法

连锁不平衡（LD）——不同位点等位基因间的非随机关联——长期以来被视为刻画基因组所受群体遗传学力量的敏感指标，也是定位性状与疾病相关基因、追溯群体历史的核心工具 ^[1]。人类基因组中的 LD 呈现离散的单倍型块结构 ^[3]，Haploview、PLINK、LDlink 等工具更让 LD 统计与单倍型模式分析成为常规操作 ^[4][5][2]。群体结构会强烈影响 LD 模式，这在植物等体系中早有认识 ^[6]，PLINK 也专门提供检出并校正群体分层的功能 ^[5]。但真正的困境在于：经典 LD 理论建立在每个位点满足哈迪-温伯格平衡（HWE）的前提上，而群体结构在人类群体中几乎无处不在，它既造成对 HWE 的显著偏离，又会诱导位点间相关、产生模仿 LD 的混杂信号，这始终是刻画大型人类数据 LD 时的难题。

针对这一混杂，作者提出了一个假设检验，检验对象是他们所称的 structural LD，即扣除群体结构之后的 LD。方法借助个体特异性等位基因频率——允许每一个 SNP-个体对的频率都不同——从而容纳任意复杂的群体结构，并涵盖包括 admixture 在内的一系列既有模型。作者在模拟基因型和多项已有的人类研究上验证了方法性能，其中包含具有高度复杂结构和近期 admixture 的数据；对人类研究的分析显示，人类群体中大多数长程 LD 都可以被拟合良好的群体结构模型所解释。研究受 NHGRI 资助（R01 HG006448、T32 HG003284），分析代码已在 GitHub 公开。

从脉络看，这是同一团队由单位点向两位点的推进：Storey Lab 曾在 2017 年发布预印本（bioRxiv，doi:10.1101/240804）、2019 年经同行评审发表，将 HWE 检验扩展到结构化群体，该文目前已被引用 45 次^[7][8]，且同样由 R01 HG006448 资助^[7]。如果说那项工作回答的是“考虑结构后单位点是否偏离 HWE”，本文则给出“考虑结构后两位点之间是否仍存在 LD”的可检验框架。相比 LDlink 着眼于在特定人群内计算并可视化 LD ^[2]、PLINK 着力于在关联分析中校正群体分层 ^[5]，这项工作把群体结构直接嵌入 LD 的定义与推断之中。

需要留意的是，“大多数长程 LD 可被结构解释”的结论以结构模型拟合良好为前提，模型拟合欠佳时残余信号如何解读、检出的 structural LD 对应何种生物学成因，以及方法在更精细结构或非人类物种中的表现，仍是悬而未决的问题；作为预印本，其结果也有待正式的同行评审检验。