FDA 提前 6.5 个月批准 Revolution Medicines Daraxonrasib 上市，用于转移性胰腺癌

RAS基因家族是人类癌症中最常发生突变的癌基因家族，其中KRAS亚型见于84%的RAS突变癌症，而胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变频率接近100%，堪称对RAS成瘾最深的肿瘤^[1]。然而三十余年密集攻关未能让一款有效RAS抑制剂走到患者床旁，“不可成药”的帽子迟迟未摘^[1]；PDAC中位生存仅约6个月，直接打击突变KRAS始终举步维艰^[2]。既有策略或是“点对点”，如KRASG12D选择性抑制剂MRTX1133在免疫健全模型中诱导深度退缩^[3]；或是“绕道而行”，如阻断SOS1-KRAS相互作用的BI-3406^[4]，而能同时覆盖多种突变态的直接RAS抑制始终缺位。

8月26日，FDA官网显示，Revolution Medicines的daraxonrasib（研发代号RMC-6236，商品名Rasonque）获批上市，用于至少接受过一次系统治疗、或不适合接受多次系统治疗的转移性胰腺癌患者，FDA表示此次批准较原计划提前了6.5个月。该药为口服RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，通过阻断野生型和突变RAS(ON)蛋白与下游效应子的相互作用来切断RAS信号传导，研发方向覆盖PDAC、非小细胞肺癌和结直肠癌等常见RAS突变驱动的癌症；FDA在公告中将其表述为first-in-class靶向疗法^[8]。

这一批准有清晰的科学铺垫。RMC-6236靶向GTP结合的活性态RAS，兼顾突变型与野生型经典亚型，对KRAS第12号密码子突变的细胞系活性尤强；口服给药在KRASG12X移植瘤的“小鼠临床试验”中带来多瘤种深度退缩，转化建模预测每日100mg可达疾病控制、300mg可达客观缓解，并在I/I期试验NCT05379985中于两例KRASG12X晚期肺腺癌和胰腺腺癌患者中记录到客观缓解^[5]。同类的RMC-7977在PDAC模型中更显示出肿瘤与正常组织的分化反应：肿瘤出现凋亡波与持续增殖停滞，正常组织仅有一过性增殖下降^[6]。获批前，公司已于2026年5月1日获得FDA的扩大给药授权^[9]；旨在检验其能否改善无进展生存的全球随机开放标签III期研究亦在推进^[10]。

不过，成色仍待检验。KRAS抑制剂在PDAC中耐药频发，PIK3CA与KRAS继发突变、MYC及MET等基因扩增以及共进化的耐药转录程序均已被刻画，联合治疗被认为是应对之道^[7]；RAS-GTP抑制在KPC小鼠中也会出现治疗中复发，MYC拷贝数增加是最主要的候选耐药机制^[6]。提前6.5个月的批准最终能换来多长的生存获益，要看III期研究给出的答案。