Nature：双位点激酶抑制剂设计原则可同时应对耐药与脱靶
Nature | 两个抑制剂连成一个，耐药+脱靶竟然能一起解决？
药渡报道，Kevan Shokat 团队在 Nature 发表研究，提出 bitopic 抑制剂设计原则：让一个分子同时结合同一激酶上的两个不同位点，以同时应对耐药突变与脱靶风险。原文指出，传统激酶抑制剂依赖 ATP 结合口袋提升 potency 时，脱靶风险随之增加，且耐药突变可削弱单一位点优势。
蛋白激酶是抗肿瘤药物的核心靶点之一，但激酶 ATP 结合口袋在家族内高度保守，依赖这一位点的抑制剂天然容易产生多激酶脱靶效应 [1][2]。为了兼顾高亲和力与选择性，过去十多年间研究者持续探索 ATP 口袋之外的位点，包括结合于 ATP 口袋附近的 type III 抑制剂、作用于远离底物结合口袋的 type IV 变构抑制剂，以及将多种抑制模块通过共价连接整合到同一分子中的 type V 双价/双底物抑制剂 [1][2]。然而，把两个药效团塞进同一分子并同时保持类药性、在体内实现预期的协同效应，在化学与药学层面都极具挑战 [1]。
Kevan Shokat 团队近日在 Nature 上发表的工作正是基于这一长期困境，提出不再沿着"把单一 ATP 口袋做得更好"的传统路线推进，而是让一个分子同时结合同一激酶上的两个不同位点，并由此系统总结 bitopic 抑制剂的设计原则。这一思路直接回应了"一个口袋解决不了的问题，能否交给两个口袋"的核心命题。相对此前更多停留在概念层面的双位点策略综述 [1][2]，这一工作将视角从"为什么值得做"推进到"具体怎么做"，给出了可操作的设计框架。
相近时间窗内，据报道加州大学旧金山分校定量生物科学研究所也介绍了为同一蛋白上两个结合位点设计小分子的新方法 [3]，另据报道有研究构建了针对 ABL1 的双位点抑制剂 PonatiLink-2，对耐药突变体的效力据称可维持或超过 ponatinib [4]。这些进展与 Shokat 团队的方向相互呼应，但具体靶点、化学骨架与临床转化前景是否一致，仍待后续披露进一步验证。
然而，新闻中并未披露具体靶点、亲和力数值或临床指标，因此新原则能否真正同时兼顾耐药覆盖与脱靶控制，仍需要后续的实验和临床数据来回答。
- 1.New directions in targeting protein kinases: focusing upon true allosteric and bivalent inhibitors · Curr Pharm Des 2012
- 2.Tinkering outside the kinase ATP box: allosteric (type IV) and bivalent (type V) inhibitors of protein kinases · Future Med Chem 2011
- 3.A New Approach to Designing Bitopic Kinase Inhibitors - QBI · qbi.ucsf.edu 2026
- 4.(PDF) A design approach for bitopic kinase inhibitors · researchgate.net 2026
原文把双位点同时结合的设计思路系统化为 bitopic 抑制剂原则，对其他激酶靶点的耐药与选择性设计具有可迁移参考价值。
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