MYC 驱动血管肉瘤内皮转化与去分化

血管肉瘤是起源于血管内皮的罕见而高度恶性的软组织肉瘤，约半数发生于皮肤，慢性淋巴水肿与放射史是主要危险因素，总体预后不佳 ^[1]；转移性患者的系统治疗疗效短暂，多数最终死于转移，新疗法亟待开发 ^[6]。遗传学上，多数放射相关血管肉瘤携带MYC扩增 ^[3]，早期研究曾在100%的继发性病例中检出高水平MYC扩增，其中25%伴FLT4共扩增，并据此提出MYC扩增是继发性血管肉瘤发生的早期且必要事件 ^[4]；而原发性血管肉瘤的遗传异常大多仍不明确 ^[3]。不过，这些认识长期停留在相关性层面：c-Myc虽被证明为发育和肿瘤进展中血管生成所必需 ^[2]，但它能否在成熟内皮细胞中直接启动肿瘤发生并无答案。

本研究用可诱导的内皮特异性MYC过表达小鼠模型给出了因果层面的证据：单独过表达MYC即足以在小鼠诱发肺部血管肉瘤，肿瘤呈现内皮分化受损，提示MYC驱动的谱系可塑性；在去分化的移植瘤中关闭MYC可诱导生长停滞并恢复内皮基因表达，表明这种可塑性是MYC依赖且可逆的。整合MYC ChIP-seq、ATAC-seq与RNA-seq的分析显示，过表达的MYC优先占据高可及性启动子并激活细胞生长相关基因。与此一致，MYC扩增的人血管肉瘤富集MYC靶基因与细胞周期程序、缺失内皮谱系特征；在人内皮细胞和血管肉瘤细胞中过表达MYC可重现这些转录变化，增强增殖并损害内皮管腔形成。

这项工作的推进在于把MYC从血管肉瘤中的高频遗传事件 ^[3][4] 提升为经过体内验证的内皮转化癌蛋白，并指出其致瘤的核心并非单纯促增殖，而是压制内皮分化、赋予谱系可塑性。与c-Myc在血管生成中的生理作用 ^[2] 相比，这里揭示的是其在内皮细胞中的致瘤功能；与既往多种肿瘤中MYC失活主要表现为诱导细胞衰老和肿瘤退缩 ^[5] 不同，本研究中MYC失活还伴随内皮基因表达的恢复，说明MYC同时掌控着增殖与细胞身份两个维度。

当然，问题并未全部解决：MYC扩增仅存在于一部分原发性血管肉瘤，而多数原发性病例的驱动遗传学尚未界定 ^[3]，MYC驱动的谱系可塑性是否同样适用于这些肿瘤，以及这些机制能否转化为有效的治疗策略，摘要中均未给出答案。