T细胞研究揭示开发更好新冠疫苗的新路径

新冠疫情以来，学界已知人体对SARS-CoV-2的T细胞应答远不限于刺突蛋白：一篇综述汇总的1400个人类T细胞表位显示出明确的免疫优势区域，对疫苗设计、交叉反应与变异免疫逃逸均有意义^[1]；早期工作也在约70%的康复者中检出病毒特异性CD8+ T细胞，靶点至少涉及八个开放阅读框^[2]。另一端，重症患者中反复出现功能失调的免疫应答，大规模单细胞转录组图谱进一步显示外周免疫亚群变化与病情严重程度等临床特征相关^[3]；疫情最初数月，还有研究基于SARS-CoV免疫学数据，提出将S蛋白与N蛋白中与SARS-CoV-2完全对应、且在120条序列中未见突变的表位作为疫苗靶点^[4]。但轻与重之间T细胞应答的差别究竟在哪，一直难以干净读出。正如新研究团队所批评的，多数同类研究没有考虑个体间HLA的差异——这组基因决定免疫系统如何识别病毒片段并激活T细胞，而不同人携带的HLA类型各不相同。

据Texas A&M University 2026年10月9日消息，该校工程医学教授Moriya Tsuji与哥伦比亚大学Vagelos内科与外科医学院及巴西米纳斯吉拉斯联邦大学的研究者选择换一种比法。他们分析了42名均为HLA-A2阳性、未接种疫苗患者在2020年（疫苗问世前）采集的血样，共分析8402个SARS-CoV-2反应性T细胞。结果显示，轻症患者拥有更多CD8+ T细胞，这类“杀伤性”T细胞发起强力而多方位的应答，可持续长达四个月；重症患者体内则出现功能失调的T细胞类型，免疫系统仿佛举起了白旗。研究者还注意到，CD8+ T细胞识别的许多病毒部位在不同变异株间基本不变，其中不少位于病毒内部而非表面，承受的突变压力小于抗体所针对的部位。论文（Kazuya Masuda等）发表于iScience。

这项工作的推进首先在于比较方法本身。Tsuji形容，把不同HLA患者的T细胞放在一起比较无异于“拿苹果比橙子”，他的团队要做的是“绿苹果比红苹果”，在相同HLA限制的平面上直接对照轻症与重症。由此，CD8+ T细胞的数量与功能状态和疾病严重程度的对应关系被更清晰地呈现，也与既往关于保守表位可用作疫苗靶点的设想相呼应^[4]。团队进而展望：T细胞疫苗在肿瘤领域已有探索，Tsuji实验室本身长期研究疟疾、HIV与肿瘤的免疫策略；对天然T细胞应答不佳、本可能发展为重症的人，这类疫苗有望强化其应答，而激发强效CD8+ T细胞应答，或能提供“无论病毒如何变异”都持久的保护。

当然，现有证据仍属相关而非因果。Tsuji明确表示，下一步必须证明这些T细胞应答直接介导保护作用，这对指导开发下一代基于T细胞的新冠疫苗至关重要。