配体导向脂质纳米颗粒用于在体内生成 CAR-NK 细胞进行免疫治疗

近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中疗效显著，但其制备复杂、成本高昂，且在实体瘤中疗效有限^[1][2]。NK细胞因不引发移植物抗宿主病、可来源于异体供者等优势，被视为另一条重要的细胞免疫治疗路径，已有CD19靶向CAR-NK细胞在临床试验中显示出可接受的安全性与初步疗效^[2][4][5]。然而，无论是CAR-T还是CAR-NK，传统路径均依赖体外基因改造与大规模扩增，制造门槛高、周期长^[1][4][5]。

为绕开体外制备环节，已有研究尝试直接在体内生成CAR免疫细胞。例如，Rurik等人在小鼠心衰模型中，通过T细胞靶向的离子化脂质纳米颗粒（LNP）递送编码CAR的mRNA，成功在体内生成了瞬时性抗纤维化CAR-T细胞^[3]。本论文将这一思路从T细胞拓展至NK细胞：利用配体修饰的脂质纳米颗粒，将CAR编码mRNA靶向递送至体内NK细胞，实现在体工程化CAR-NK细胞。这一转变的潜在意义在于——NK细胞可异体使用、不引发移植物抗宿主病、且其杀伤不依赖于单一抗原识别^[1][5]，在通用性与安全性方面可能优于在体CAR-T方案。

然而，从在体CAR-T到在体CAR-NK的跨越并非简单的细胞类型替换。NK细胞在外周血及组织中的丰度远低于T细胞，对递送系统的细胞选择性与靶向效率提出了更苛刻的要求；同时，体内生成的CAR-NK细胞能否获得足够的扩增与持久性，以及在与肿瘤微环境中抑制信号抗衡时能否保持功能，仍有待系统评估。

据报道，目前正有多个团队沿相近方向探索——已有研究通过LNP递送GD2和CD19 CAR mRNA用于工程化CAR-NK细胞^[6][7]，亦有综述系统梳理了配体修饰型纳米颗粒在CAR-T与CAR-NK细胞工程中的应用进展^[8]，表明体内LNP工程化CAR-NK正成为细胞治疗领域的一个活跃竞争方向。但要真正走向临床，仍需在靶向特异性、递送效率与安全性窗口上提供更充分的临床前乃至临床证据。