Ralinepag三期ADVANCE OUTCOMES在PAH中显著降低临床恶化风险，不良事件停药率高于安慰剂

肺动脉高压（PAH）是一种罕见的进展性疾病，不经治疗可发展为右心衰竭和死亡^[1]，美国REVEAL注册研究显示其5年生存率仅约61%–65%^[3]。前列环素通路是治疗的重要方向，但静脉用依前列醇的输送系统存在风险^[5]；口服制剂中，选择性IP受体激动剂selexipag在事件驱动的III期试验中，将与PAH相关死亡或并发症的复合风险比降至0.60^[2]。不过，从riociguat到sotatercept，多数III期研究仍以6分钟步行距离作为主要终点^[4][7]。Ralinepag是口服一日一次的选择性IP受体激动剂，II期试验已显著降低肺血管阻力并开展了开放标签延伸^[6]，但能否减少临床恶化事件，此前缺乏III期证据。

ADVANCE OUTCOMES这一随机双盲、事件驱动的III期试验给出了答案。研究按2022年ESC/ERS血流动力学标准入组，1037例筛查后728例随机接受治疗；因中国研究中心的监管与数据完整性问题剔除41例后，687例纳入分析（ralinepag 350例、安慰剂337例），其中80%正接受双重背景治疗，基线平均6分钟步行距离438.9米。中位随访85.0周对78.4周，ralinepag组18%的患者发生临床恶化事件——复合了全因死亡、因PAH或右心衰竭恶化住院、启动肠外或吸入前列环素治疗、疾病进展及长期临床应答不满意——显著低于安慰剂组的36%（HR 0.45，95% CI 0.33–0.62；p<0.0001），差异主要来自疾病进展、启动前列环素治疗和长期应答不满意三个组分。耐受性是明显代价：ralinepag组19%因不良事件停药，安慰剂组仅3%；严重不良事件（28%对31%）和致死性不良事件（4%对4%）则两组相近。

这一结果将口服前列环素通路治疗的证据推进到临床恶化事件层面：在背景治疗已相当充分的当代人群中，ralinepag使恶化风险降低过半，数值上优于selexipag当年报告的HR 0.60^[2]（两项试验的复合终点构成与人群并不相同，此处仅为效应量对照）。申办方已于2026年3月2日宣布该研究达到主要终点^[8]，评估长期疗效与安全性的开放标签延伸研究（NCT03683186）正在推进^[9]。

局限同样清晰：剔除41例中国患者会影响人群代表性；近五分之一患者因不良事件停药，提示剂量滴定与个体化策略仍待优化；复合终点中“长期临床应答不满意”等组分主观性较强；中位随访不足两年，其对长期生存的影响，以及与selexipag、sotatercept等药物的头对头比较，均属未知。