恒瑞医药瑞普泊肽头对头司美格鲁肽Ⅲ期达到非劣效主要终点

在2型糖尿病药物研发中，肠促胰素双靶点是近十余年最确定的方向之一。替尔泊肽（研发代号LY3298176）被设计为每周一次皮下注射的GIP/GLP-1双重受体激动剂，用以检验GIP的作用能否叠加于GLP-1受体激动剂已确立的临床获益之上^[3]；其Ⅱ期试验以1、5、10、15 mg剂量与度拉糖肽1.5 mg及安慰剂对照^[2]，随后的SURPASS 1–5系列Ⅲ期研究显示，每周5–15 mg可使HbA1c下降1.24%–2.58%、体重下降5.4–11.7 kg，且在与司美格鲁肽1.0 mg每周及滴定基础胰岛素的头对头比较中均取得更大的HbA1c与体重改善^[1]，其药理学基础被认为与偏向GIP受体的不平衡激动特性有关^[4]。对任何新入场的双靶分子来说，能否在与司美格鲁肽的头对头Ⅲ期研究中站上非劣效线，是最直接的门槛。

8月4日，恒瑞医药宣布，其GLP-1/GIP双重受体激动剂瑞普泊肽注射液（HRS9531，大中华区外称KAI-9531）治疗经二甲双胍单药或联合SGLT2抑制剂治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者的中国Ⅲ期试验HRS9531-303取得积极顶线结果。治疗36周后，基于有效性估计目标分析，瑞普泊肽4 mg与2 mg组HbA1c较基线平均降幅分别达2.78%与2.34%，司美格鲁肽注射液1 mg组为2.29%，两个剂量组的主要终点——HbA1c变化非劣于对照——均告达成。该研究登记为NCT06649344，比较HRS9531与司美格鲁肽每周一次给药的疗效与安全性^[5]；该分子在海外由Kailera以ribupatide之名推进，作为每周一次注射的GLP-1/GIP双激动剂正处于全球Ⅲ期临床^[6]。消息称该药即将申报上市。

就推进意义而言，这项研究提供了国产双激动剂在中国2型糖尿病人群中、以司美格鲁肽为活性对照的Ⅲ期证据，且两个剂量全部跨过非劣效线，4 mg组2.78%的降幅在数值上高于对照的2.29%，其幅度也落在替尔泊肽在SURPASS系列所报告的1.24%–2.58%区间的高端附近^[1]，尽管跨试验比较需谨慎。值得注意的是，替尔泊肽头对头司美格鲁肽时各剂量达到的是非劣效且优效^[7]，而本次顶线公告仅报告非劣效，是否进一步检验或达到优效并未说明。

局限同样明显：目前仅有顶线结果，安全性数据、体重变化等关键信息尚未披露，最终结论有待完整数据发表；双激动剂的长期心血管获益也仍不确定——即便是证据最充分的替尔泊肽，MACE-4事件在最长两年的随访中也仅呈减少趋势且事件数较少^[1]。瑞普泊肽的上市审评结果与长期安全性，是接下来需要回答的问题。