全身治疗后胃癌及食管胃结合部癌中 CLDN18.2 表达的动态变化

Claudin 18.2（CLDN18.2）是紧密连接分子家族中少见的、几乎专一表达于胃黏膜细胞谱系的成员^[4]，近年在胃及胃食管交界腺癌中成为热门治疗靶点。三期SPOTLIGHT试验证实，CLDN18.2特异性单抗zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗可为CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性患者带来生存获益，阳性定义为≥75%肿瘤细胞呈中至强（2+/3+）膜染色^[3]，该阈值亦被病理实践推荐文章采纳为临床用药的判读标准^[1]。人群层面，韩国报告晚期胃癌CLDN18.2阳性率为24.0%^[2]，美国样本按≥75%切点则为44.4%^[5]。然而临床判读通常依赖某一次活检，而已有研究提示CLDN18.2瘤内异质性明显——在有任何表达的病例中，超过半数在不同组织芯间结果不一致^[6]，另有研究利用配对标本评估原发与转移灶之间以及化疗前后的表达一致性^[5]。空间维度的异质性已有认识，但全身治疗过程中表达如何动态演变，此前并不清楚，这正是本研究的切入点。

这项回顾性研究纳入155例晚期胃/胃食管交界腺癌患者，以免疫组化配对比较全身治疗前后的CLDN18.2表达，阳性同样定义为≥75%活肿瘤细胞呈2+/3+膜染色。基线时54例（34.84%）阳性，处于既往报告的区间之内^[2][5]；治疗后阳性比例显著升至61例（39.35%）（p<.001）。基线阴性者中，57例（56.44%）表达增强，其中22例（21.78%）转为阳性；而基线阳性者中35例（64.81%）表达减弱，15例（27.78%）转为阴性（p<.001）。按治疗模式分层，单纯化疗组（25例）1例（4.00%）转阴、5例（20.00%）转阳；化疗联合免疫治疗组（130例）14例（10.77%）转阴、17例（13.08%）转阳，差异未达显著（p=.45）。总体有131例（84.52%）在治疗后出现表达变化，既包括跨越阳性阈值的转化，也包括分类不变基础上的波动。

相对于既往对空间异质性和配对一致性的描述^[5][6]，本研究把焦点移到时间维度：在晚期患者接受全身治疗前后，CLDN18.2表达普遍发生双向变动，且至少在化疗与化疗联合免疫治疗两种模式之间未见显著差异。其临床含义相当直接——若仅凭治疗前的陈旧标本判断CLDN18.2状态，可能漏掉一部分实际转阳的患者（本研究中22例），也可能高估另一部分（15例转阴），因此在启动CLDN18.2靶向治疗前重新评估表达状态是合理的，这也是作者的核心结论。

当然，本研究为回顾性设计，各治疗组例数悬殊（25对130），随访信息有限；摘要亦未回答表达变化是否影响后续CLDN18.2靶向治疗的疗效，也未触及表达升降背后的生物学机制，这些都有待前瞻性研究加以澄清。