17q获益区IGF2BP1与MYCN协同调控嘌呤生物合成并决定神经母细胞瘤免疫治疗疗效

神经母细胞瘤起自交感神经系统，临床进程高度异质，高危患者的治疗仍依赖高剂量化疗联合自体干细胞移植、分化剂和抗GD2单抗免疫治疗，新一代试验正尝试将免疫治疗和靶向药物进一步纳入诱导与维持方案^[1]。在遗传学层面，17q增益是该肿瘤最常见的细胞遗传学异常，见于约53.7%的病例，与MYCN扩增及不良预后密切相关^[2]；MYCN过表达在转基因小鼠中即可直接驱动肿瘤发生^[3]，并在分子层面通过占领启动子和增强子驱动广泛的转录放大^[4]。然而，17q增益与MYCN扩增为何频繁共存、二者如何在功能上协同，以及这种协同是否埋下可利用的治疗脆弱性，长期缺乏答案；尽管17q上的RNA结合蛋白IGF2BP1此前被报道与MYCN形成可成药的前馈环路，促进2p/17q染色体增益并引发癌基因风暴^[5]，其下游代谢后果和对免疫治疗的影响仍不明朗。

本研究针对17q增益基因开展CRISPR功能筛选，识别出m6A读取蛋白IGF2BP1是MYCN的关键协作因子：它激活嘌呤从头合成的关键酶PAICS，重塑核苷酸代谢，使肿瘤细胞在加剧的复制应激下仍能维持必需的嘌呤池，从而支撑包括CHK1在内的复制应激应答基因的有效转录。药理学抑制CHK1则诱发强烈的免疫重编程，激活cGAS-STING信号、上调MHC-I类分子表达，并与免疫检查点阻断产生协同抑瘤作用。

由此，作者提出IGF2BP1/MYCN–PAICS–CHK1轴驱动侵袭性神经母细胞瘤表型，并将既往对17q–MYCN协作的认识^[5]从癌基因表达层面延伸到核苷酸代谢与抗肿瘤免疫的交汇处。鉴于MYCN扩增的肿瘤本已高度依赖转录输出^[4,6]，这一结果提示持续的嘌呤供应是支撑其转录活动的必要条件之一，也为高危神经母细胞瘤拓展免疫治疗的方向^[1]提供了一个可操作的代谢—免疫节点。

当然，CHK1抑制联合免疫检查点阻断在患儿人群中的安全性、时机与实际疗效仍待验证，PAICS–CHK1轴能否用作患者分层的生物标志物，以及它是否同样存在于其他17q增益或MYCN驱动的肿瘤中，都还是有待回答的问题。