NRG-HN009 二期：每周顺铂未降低 p16 阴性头颈癌急性毒性

局部晚期头颈部鳞癌的根治性治疗以同步放化疗为基石。术后辅助治疗的经典随机研究早已证实，放疗联合每三周一次100 mg/m²顺铂较单纯放疗显著改善无进展生存和总生存^[2]；对未手术切除的局部晚期患者，每三周100 mg/m²顺铂联合调强放疗同样是标准方案^[3]。头颈部癌约90%为鳞癌，p16失活是其最常见的遗传学改变，HPV相关而不伴烟酒史者预后较好^[1]；而p16阴性肿瘤对放疗的反应明显更差^[4]，这与体外研究中HPV/p16阴性细胞系放射敏感性更低的现象相互呼应^[6]。即使采用现代放疗技术的同步放化疗，仍有15%–50%的患者出现复发^[5]，因此顺铂给药节奏如何优化、毒性如何降低，尤其对常合并多种基础疾病、对强化治疗耐受更差的p16阴性人群，一直是悬而未决的问题——在NRG-HN009之前，直接比较两种节奏的随机证据十分有限。

NRG-HN009的II期部分给出了答案。研究入组234例p16阴性局部晚期头颈部鳞癌患者，按Zubrod评分、吸烟史、肿瘤分期和年龄分层后，随机接受70 Gy放疗联合每三周100 mg/m²顺铂（Q3）或70 Gy放疗联合每周40 mg/m²顺铂（Q1），91%完成六个月随访。主要终点为急性毒性T评分，即治疗期间及治疗后六个月内所有治疗相关3–4级不良事件的数目。结果显示两组总体毒性负担相近：平均T评分比值1.11（90%置信上界1.33，p=0.77），Q3组为2.23（95% CI 1.81–2.65），Q1组为2.48（95% CI 1.97–2.99）。每周方案未达到预设的急性毒性降低标准，p16阴性队列因此未进入III期。两组毒性谱并不相同：Q3组恶心、脱水和急性肾损伤更多，Q1组白细胞下降和低镁血症更多。六个月局部区域失败率Q3组为4.6%，Q1组为9.6%，绝对差5.0%（95% CI 1.0–8.9）。结果在2026年ASTRO年会late-breaking环节报告，并发表于International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics。

这项研究推进认识的地方在于：每三周方案虽早已是确立的标准^[2,3]，“低剂量每周给药毒性更小”却一直缺乏随机对照数据的检验。本研究以头对头比较表明，在p16阴性人群中每周方案带来的严重急性毒性总体负担与三周方案相当，并不更温和，且短期局部区域控制的数字反而偏向三周方案。第一作者、威斯康星大学的Paul Harari指出，两种方案的毒性谱不同，结果凸显了未来需要更个体化的治疗策略，在维持疗效的同时降低毒性。

当然，解读仍需谨慎。该队列止步于II期，未进入III期进行正式的疗效比较；主要终点仅覆盖治疗后六个月内的急性毒性，总生存等远期结局和晚期毒性尚不可知；六个月局部区域失败差异的解读也受限于较短的随访时间。何种节奏更适合哪类患者、如何在p16阴性人群中真正实现减毒增效，仍有待后续研究回答。