SPP1 在肿瘤调控中的研究进展：肿瘤发生、转移、肿瘤微环境、免疫与治疗靶点（综述）

SPP1（骨桥蛋白，OPN）与肿瘤的关联可上溯至1989年，它最初是作为佛波酯诱导的转化相关黏附性磷酸蛋白在小鼠表皮中被鉴定的^[2]。此后人们逐渐认识到，这个在多种细胞中表达的磷酸化糖蛋白，其血清水平升高与肿瘤患者不良预后相关^[1]；作为基质细胞蛋白，它参与EMT、血管生成、侵袭与免疫逃逸等转移环节^[5]，并通过αvβ3整合素和CD44驱动乳腺癌、前列腺癌的骨转移与耐药^[4]。但它以多种形式由肿瘤或基质细胞分泌，可随细胞类型与微环境呈现促癌或抑癌的双面性，令靶向策略长期复杂化^[3]。相关认识也散落在肿瘤细胞自主功能、免疫调节、微环境与治疗等不同层面，如FSTL1通过阻止SPP1的蛋白酶水解活化来抑制肺癌转移^[6]，只是其中一块拼图。

这篇新综述试图完成贯通。文章指出，SPP1在几乎所有主要人类恶性肿瘤中异常过表达，通过结合整合素受体（αvβ3、αvβ5、α5β1）和CD44变异体，激活PI3K/AKT、NF-κB、MAPK/ERK与Wnt/β-catenin等致癌级联，驱动肿瘤起始、维持肿瘤干性、加速侵袭转移；在肿瘤细胞之外，它重塑免疫抑制性微环境，调控肿瘤相关巨噬细胞、癌相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞、调节性T细胞及细胞毒性T细胞活性，介导免疫逃逸。治疗部分梳理了中和抗体、RNA适配体、小分子抑制剂、RNA干扰与联合免疫治疗等策略，临床前研究已显示强效抗肿瘤作用，其中RNA适配体阻断OPN抑制肿瘤生长与转移的证据早在2009年即有报告^[7]。

相对此前以单一维度为主的综述，其推进在于将SPP1定位为贯通“肿瘤细胞自主—微环境—免疫”的中心信号枢纽：受体清单在αvβ3与CD44^[4]之外扩展至αvβ5、α5β1与CD44变异体；免疫调控在巨噬细胞极化与T细胞活化抑制^[1]之外，进一步纳入成纤维细胞、髓源性抑制细胞与Treg构成的抑制网络；并对走向临床的挑战、新兴概念与未来方向作了专门讨论。

当然，文中讨论的靶向手段仍处于临床前阶段，向临床实践的转化尚未完成，而OPN多种形式功能异质性这一老问题^[3]依旧悬而未决。外部证据亦提示前路不平：有研究显示，中和抗体阻断分泌型OPN在胶质母细胞瘤体内模型中仅有微弱抗瘤活性^[8]，不同策略、不同癌种间的疗效差异仍需逐一厘清。