The Lancet与Cell Press联合网络研讨会：先天免疫如何从单基因病到神经退行调控脑健康

The Lancet 与 Cell Press 联合 webinar：David Hunt（爱丁堡）、Andrea Blasser（EPFL）、Manuel Fria（汉堡 INS）分别从单基因先天免疫异常、cGAS-STING 与"炎性衰老"、以及神经元主动先天免疫应答（铁死亡）三个角度，讲先天免疫通路如何驱动神经疾病并作为可成药靶点。。David Hunt：先天免疫是非特异性、快速、无记忆的应答，神经科应重视；临床上 NLRP3 突变导致的 CAPS 自身炎症综合征（长期血管炎）改用 IL-1β 受体阻断剂 anakinra 后完全缓解。；I 型干扰素通路是抗病毒核心：功能不足易致病毒感染（儿童 HSV-1 脑炎约 10% 由该通路先天缺陷、成人西尼罗脑炎约 40% 存在抗 I 型干扰素自身抗体），过度激活则引发无菌性神经炎症（AGS）；脑内干扰素病主要经微血管内皮细胞介导小血管病变。；Andrea Blasser：cGAS-STING 通过感知"自身 DNA"（线粒体 DNA、内源性逆转录元件等）启动 I 型干扰素；衰老时线粒体 DNA 泄漏到胞质、在小胶质细胞激活 STING 驱动"炎性衰老"，老年小鼠用 STING 抑制剂 H151 后空间记忆与学习改善、小胶质细胞增生与神经丢失减轻；年轻小鼠中小胶质细胞特异性持续激活 cGAS 即足以重现衰老相关状态与认知缺陷。；Manuel Fria（MS 方向）：神经元并非炎症中的被动受害者，而是主动参与先天免疫应答；在干扰素γ + 谷氨酸"双重打击"下，神经元中 STING 被激活走非经典自噬通路导致 GPX4 降解、铁死亡，同时干扰素γ 诱导 PSMB8 使蛋白酶体活性下降、PFKFB3 积累、糖酵解上调，进一步削弱 GPX4 保护。这些机制在 EAE 模型与 MS 人脑病灶中均得到验证。；这些通路（STING、NLRP3、I 型干扰素）是可成药靶点：部分 STING 抑制剂已进入自炎症疾病临床试验；抗 IL-1β、抗干扰素抗体等在单基因病中显示"精准"疗效；带状疱疹疫苗与痴呆风险下降的流行病学关联、EBV 与 MS 的机制研究提示病毒触发先天免疫可能是神经疾病重要诱因。；转化挑战在于动物模型结果需在人脑病灶验证，且 CNS 内可用生物标志物开发是未来关键；炎症与神经退行性变孰因孰果、最佳干预窗口仍有待厘清。

• David Hunt：先天免疫是非特异性、快速、无记忆的应答，神经科应重视；临床上 NLRP3 突变导致的 CAPS 自身炎症综合征（长期血管炎）改用 IL-1β 受体阻断剂 anakinra 后完全缓解。
• I 型干扰素通路是抗病毒核心：功能不足易致病毒感染（儿童 HSV-1 脑炎约 10% 由该通路先天缺陷、成人西尼罗脑炎约 40% 存在抗 I 型干扰素自身抗体），过度激活则引发无菌性神经炎症（AGS）；脑内干扰素病主要经微血管内皮细胞介导小血管病变。
• Andrea Blasser：cGAS-STING 通过感知"自身 DNA"（线粒体 DNA、内源性逆转录元件等）启动 I 型干扰素；衰老时线粒体 DNA 泄漏到胞质、在小胶质细胞激活 STING 驱动"炎性衰老"，老年小鼠用 STING 抑制剂 H151 后空间记忆与学习改善、小胶质细胞增生与神经丢失减轻；年轻小鼠中小胶质细胞特异性持续激活 cGAS 即足以重现衰老相关状态与认知缺陷。
• Manuel Fria（MS 方向）：神经元并非炎症中的被动受害者，而是主动参与先天免疫应答；在干扰素γ + 谷氨酸"双重打击"下，神经元中 STING 被激活走非经典自噬通路导致 GPX4 降解、铁死亡，同时干扰素γ 诱导 PSMB8 使蛋白酶体活性下降、PFKFB3 积累、糖酵解上调，进一步削弱 GPX4 保护。这些机制在 EAE 模型与 MS 人脑病灶中均得到验证。
• 这些通路（STING、NLRP3、I 型干扰素）是可成药靶点：部分 STING 抑制剂已进入自炎症疾病临床试验；抗 IL-1β、抗干扰素抗体等在单基因病中显示"精准"疗效；带状疱疹疫苗与痴呆风险下降的流行病学关联、EBV 与 MS 的机制研究提示病毒触发先天免疫可能是神经疾病重要诱因。
• 转化挑战在于动物模型结果需在人脑病灶验证，且 CNS 内可用生物标志物开发是未来关键；炎症与神经退行性变孰因孰果、最佳干预窗口仍有待厘清。