GLOBAL IMMUNOTALKS 讲座：Mark Cragg 解读激动型抗体的低亲和力 Fab 与 Fc 交联机制

GLOBAL IMMUNOTALKS 邀请 Southampton 的 Mark Cragg 讲"用于免疫刺激的抗体工程"：以 TNF 受体超家族（CD40、4-1BB、OX40、GITR）的激动型抗体为例，阐明激动型抗体的作用机制与工程要点——与检查点阻断抗体恰恰相反，需要"低亲和力 Fab + Fc 介导的交联"。

• 抗体三类型：直接靶向（如 rituximab）、抗体药物偶联物（ADC）、免疫调节抗体；免疫调节抗体又分检查点阻断与激动 / 免疫刺激型——目前临床转化成功的多是检查点阻断。
• 核心反差：检查点阻断抗体"高亲和力是关键"；而激动型抗体恰恰相反——受体需要被"交联（crosslinking）"才能发出信号，Fab 亲和力过高反而阻碍有效交联 / 导致内化。
• 工程证据（以 CD40 抗体为例）：设计一系列降低 Fab 亲和力的突变体，活性随亲和力下降而上升、在某个突变体达到峰值——证明"低亲和力 + 其他机制提供交联"更优。
• Fc 受体的角色：激动型抗体的交联很大程度上由 Fc 与活化型 Fcγ 受体（activating FcγR）结合提供；抑制型 FcγR（CD32 / FcγRIIB）则限制之。在 FcγR 全敲除小鼠中，只要另提供交联方式仍可有效。
• 效应细胞：Fc 同时介导与巨噬细胞、NK 细胞等的效应功能；团队还结合铰链工程（hinge engineering）等平台优化。