将冷肿瘤转为热肿瘤：增强抗肿瘤免疫的策略综述

免疫治疗的成败很大程度上取决于肿瘤是否已存在基础免疫应答。领域内早已按免疫浸润状态将肿瘤分为热型、变异型与冷型，联合免疫治疗被视为把冷肿瘤“加热”的破局方向 ^[1]。抗原性是第一道关卡：错配修复缺陷的转移性结直肠癌对pembrolizumab的免疫相关客观缓解率达40%，而错配修复完整者为0% ^[4]；新抗原的克隆性同样关键，富集克隆性新抗原的晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤对PD-1及CTLA-4阻断更为敏感 ^[2]。但抗原之外仍有层层屏障，例如cDC1的瘤内募集依赖NK细胞产生的CCL5与XCL1，而肿瘤分泌的PGE2可瓦解这一轴 ^[3]。

这篇综述正是沿此展开。作者系统讨论了将冷肿瘤转化为免疫响应性病灶的策略：增强肿瘤抗原性、促进有效免疫启动，并使之与诱导免疫原性细胞死亡、改善T细胞趋化、逆转免疫抑制及重塑肿瘤微环境的干预相协同；同时评述了旨在同时克服多重免疫耐药层级的先进合成免疫治疗策略——PD-1/CTLA-4双抗cadonilimab在晚期实体瘤中的多中心1b/2期试验，即评估了这类双靶点设计的安全性与抗肿瘤活性 ^[8]。文章的核心结论是：没有任何单一机制足以驱动持久的冷热转化，必须依靠能同时打击不同生物学屏障的整合治疗。

这一整合视角有据可循。STING激动剂MIW815联合PD-1抗体spartalizumab的Ib期研究在106例患者中总缓解率仅10.4%，尽管药效学标志物证实靶点已被激活 ^[7]，提示单点发力收效有限；免疫系统的冗余性则提示组合应覆盖更多环节——21例B2M失活的错配修复缺陷肿瘤中20例（95%）仍对检查点阻断有效，与γδ T细胞浸润相关 ^[6]；靶向趋化因子轴的CCR5拮抗剂亦在结直肠癌肝转移的I期试验中观察到巨噬细胞复极化与客观缓解 ^[5]。本综述将这些分散证据纳入统一框架，其多策略互补的结论，也与近期把过去十年临床进展归纳为三条互补冷热转化路径的总结相一致^[9]。

当然，正如作者所指出的，目前仍只有少数患者能从现有免疫治疗中获得持久获益；哪些组合、以何种顺序用于哪些患者，尚待逐一验证。