Oxford Population Health 研究：6,000 余种血蛋白可在前列腺癌诊断十余年前提示发病风险

前列腺癌的早期发现长期依赖PSA：自1991年血清PSA被提出作为筛查手段以来^[4]，这一指标沿用至今，但它在良性前列腺增生等非恶性状态下同样会升高^[2]；欧洲ERSPC随机试验23年随访显示筛查使前列腺癌死亡率下降13%，代价是确诊累积发生率升高，即过度诊断^[6]，而美国男性终生死于前列腺癌的风险仅约2.5%，不少患者终生无症状^[3]。领域因此长期纠结于如何区分惰性与侵袭性疾病：4K、phi、SelectMDx、Decipher等分子检测主要服务于诊断与预后分层^[1]，组织层面的基因表达谱也须在取得肿瘤标本后方能分析^[2]。正如新研究团队所指出，年龄、遗传等既定危险因素无法改变，发病前多年的血液线索仍是空白地带。

这项由牛津人群健康团队主导、2026年发表于European Urology并在美国人类遗传学学会年会报告的研究，是迄今规模最大的关于血液蛋白与未来前列腺癌风险的人群研究，并特别聚焦侵袭性疾病。研究基于EPIC队列，测定了982名后来确诊前列腺癌的男性与1573名随机选取男性血样中的6000余种蛋白，随访约16年。结果发现12种蛋白与采血15年多以后才确诊的前列腺癌相关，其中包括由免疫细胞产生、参与识别和清除异常细胞的GZMK，提示免疫过程在确诊前很久就可能参与对肿瘤的控制；另有7种蛋白与侵袭性疾病相关，其中ANKRD1稳定关联包括转移性及致死性在内的严重表型；ERBB3、KRAS、NRAS等已知前列腺癌驱动基因编码的蛋白，其血中水平尤其与约十年后确诊的侵袭性疾病相关——这不意味着采血时癌症已经存在，而是提示与未来发病相关的生物学改变。

相对于既有认识，这项工作把蛋白标志物的时间窗显著前移。既往血液蛋白工具多用于筛查或诊断当下，如ProScreen试验在PSA≥3.0 ng/mL后联合4-激肽释放酶面板与MRI识别高级别癌^[5]，各类分子检测也集中在诊断与分层环节^[1]；本研究则显示，免疫、细胞黏附、血管生成及驱动基因相关蛋白在确诊前十余年即已出现差异，为侵袭性疾病的最早期生物学提供了可回溯的血液视角。通讯作者Smith-Byrne团队此前曾结合蛋白质组与遗传学证据，识别出20种与前列腺癌风险存在遗传关联的蛋白（总体风险14种、侵袭性7种）^[7]，本研究进一步以前瞻性血样直接检验蛋白与未来风险的关联。

不过，研究者明确指出这些蛋白尚不适合作为临床检测：多数关联强度温和，与其他大队列及遗传证据比对时部分结果未能得到确认，能否改善对临床有意义前列腺癌的预测仍待验证。前列腺癌病因与预防项目（PCAP）将继续追查这些线索能否转化为更好的风险识别与预防策略；而为何部分肿瘤终生惰性、部分迅速致命，仍是这一领域最核心的未解问题。