三层组织工程血管模型揭示早衰症中不同细胞的差异化作用

早老症HGPS由随机基因突变引发，患儿大多在十几岁到二十岁出头死于心脏病或中风等心血管并发症。这类早老疾病之所以备受关注，是因为它们是揭示衰老机制的有力模型，有助于理解心血管疾病等衰老相关疾病的成因、驱动因素与潜在治疗策略^[1]。就研究工具而言，三层组织工程血管也并非新概念：早在1998年，研究者就用培养的人平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞，构建出层次分明、不含任何合成材料的组织工程血管^[2]。但正如杜克大学的George Truskey所言，多数疾病模型一直聚焦于内皮细胞和平滑肌细胞，位于血管外层的成纤维细胞长期被忽视，而HGPS患者血管中平滑肌细胞丢失、管壁变硬等结构性改变究竟由哪类细胞驱动，始终说不清楚。

针对这一问题，Truskey与刚毕业的博士生Kevin Shores在只含内皮细胞和平滑肌细胞的早期模型上加入成纤维细胞层，建成三层人血管模型，成果发表于Science Advances。得益于健康细胞与携带HGPS突变的细胞可以自由“混搭”，他们发现不同细胞驱动疾病的不同侧面：平滑肌细胞促使胶原累积，使管壁增厚、变硬、舒缩能力下降；内皮细胞与炎症相关；最引人注目的是，携带突变的成纤维细胞显著加剧了多种血管病变特征，包括改变细胞外基质、影响血管的机械性能，并增强纤维化信号，从而加重管壁僵硬。

模型的价值不止于观察病变进展。团队还与哈佛大学的David Liu合作，用CRISPR纠正HGPS细胞中的致病突变，结果工程血管中许多疾病特征回落到接近健康血管的水平。以往突变纠正的效果多在小鼠中显示，这项工作则在人血管细胞中给出了回答。

展望与局限并存。HGPS极为罕见，招募足够数量的患者开展临床试验十分困难，评估一种疗法的有效性往往需要数年，过去一些在动物模型中前景良好的疗法最终在患者中被证明无效。研究者希望这一模型能与动物实验配合，筛选出最值得推进临床试验的候选疗法，降低疗法在患者中失败的概率；这一期待能否兑现，仍有待实践检验。