古老病毒DNA片段HERVH驱动钙结合蛋白促进早期胚胎发育，同一通路被癌细胞劫持抗衰老

人类基因组中散布着远古逆转录病毒入侵留下的DNA遗迹，其中HERVH与多能性的关联早有线索：HERV-H RNA在人胚胎干细胞中含量极高，被视为多能性的精确标志，其序列附近富集多能性转录因子的结合位点 ^[3]；高转录HERVH还定义了一群naive样干细胞，为LBP9等多能性因子提供结合平台，破坏HERVH会损害干细胞自我更新 ^[1]。在小鼠中，内源性逆转录病毒MERVL的激活同样伴随全能性样的2C状态，受DUX-miR-344-ZMYM2轴调控 ^[2]。但单个HERVH元件究竟通过什么靶基因、以何种方式参与人类早期胚胎发育，仍不清楚。

据Francis Crick研究所2026年10月发布的消息，这项发表于Science Advances的新研究源于三年前的一个反常发现：肺癌细胞中一种由HERVH遗迹开启的钙缓冲蛋白calbindin能清除细胞内过量钙离子，阻止癌细胞衰老。calbindin本多见于需要严格控制钙水平的脑和肾，这样一条促癌开关为何会存在于基因组中？团队推测，被进化保留下来的病毒遗迹应当另有正常生理用途。博士后Judith Pape与开创了人类胚胎基因编辑的Kathy Niakan团队合作，在人胚胎干细胞中删除HERVH开关、使calbindin无法产生，细胞随即变得不健康：或停止生长，或过早固定为某一特定类型的细胞。在模拟囊胚的blastoids和模拟羊膜囊发育的post-gastrulation amnioids中去除calbindin后，结构同样无法正常形成，后者部分样本甚至完全不能形成囊状结构，提示HERVH-calbindin支持囊胚发育及随后的子宫着床。

通过比较灵长类基因组，团队确认这一HERVH元件约在1300万年前、即包括人类在内的大猿与猩猩分化之后整合入基因组，而着床前胚胎中calbindin的出现时间与之恰好吻合。Kassiotis把这比作一笔进化交易：一次偶然的病毒感染带来比旧指令更有用的遗传指令，在进化尺度上被迅速换入并固定下来；代价则是极少数人身上的癌细胞可劫持同一通路——清除钙让癌细胞不再衰老并能转向不同细胞类型，而这些本是胚胎发育的正常特征。相比此前HERVH与多能性之间的关联证据 ^[1][3]，这项工作把一个具体的HERVH开关与明确的靶基因及其在人类早期发育中的必需性连接起来，也解释了这条通路为何会出现在肿瘤中。

展望应用，Pape提出可检验HERVH-calbindin能否作为生育治疗中胚胎健康度的生物标志物，其在着床期间及之后的作用也有待研究；由于肿瘤中的这种calbindin形式不同于脑、肾中的形式，未来或可只阻断肿瘤中的形式以切断这条“抗衰老”通路，同时保留原初calbindin缓冲钙毒性的功能，但Kassiotis强调，抗癌方向的转化仍处早期。