新辅助治疗在黑色素瘤中的5年生存：国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）更新汇总分析

可切除高危黑色素瘤的治疗重心正从辅助免疫转向新辅助免疫。病理缓解与生存相关、治疗中活检可用于反向转化，是新辅助策略得以立足的核心依据^[1]。2021年INMC曾汇总6项试验共192例患者，发现病理完全缓解者的2年RFS和OS显著更优，并提出病理缓解可作为早期替代终点；但即使达pCR，靶向治疗的2年RFS也仅79%，明显弱于免疫治疗^[2]。更早的随机II期研究提示，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助缓解率高而毒性大，PD-1单药则缓解有限、耐受较好^[3]。随后NADINA III期试验证实新辅助联合免疫优于先手术再辅助纳武利尤单抗^[4]，新辅助ICI由此成为可切除IIIB-D期的标准治疗，但最优方案、术后管理与各临床及分子亚群的长期证据仍是短板。

本研究将INMC汇总队列扩展至26个国际中心的1,038例患者：新辅助ICI 735例（PD-1单药242例、PD-1联合其他免疫肿瘤药物489例）、BRAF/MEK抑制剂119例、ICI联合靶向治疗184例，试验与试验外场景分别占72.7%和27.3%。MPR率在ICI组为57.8%，其中PD-1+IO（61.4%）高于PD-1单药（49.5%）；BRAF/MEK组和ICI+TT组分别为51.4%和44.6%。5年RFS依次为61.0%、73.9%、37.4%和76.4%，5年OS为83.3%、87.5%、69.8%和83.9%。达MPR的ICI患者5年OS高达98.8%（PD-1单药）与97.9%（PD-1+IO），且继续辅助ICI并无额外获益。BRAF突变（MPR 46.3%）、肢端型（38.1%）、移行转移（66.7%）和寡转移（41.2%）亚群亦见活性，但样本量与疗效参差。

相较那份随访2年、192例的早期汇总^[2]，本研究把“病理缓解预测生存”的证据延伸到5年维度，并以足够样本厘清了方案差异：PD-1+IO的MPR率与生存均优于单药，延续了联合方案更高效的早期信号^[3]；BRAF/MEK新辅助的5年RFS仅37.4%，也印证了既往关于靶向缓解不持久的警示^[2]。作为参照，CheckMate 238中辅助纳武利尤单抗的5年RFS为50%、OS为76%^[5]——虽非头对头比较，新辅助组合方案的数字明显更好。MPR患者加做辅助ICI无益，与NADINA仅对非应答者给予辅助治疗的反应适应性设计相呼应^[4]，也与辅助CheckMate 915中加用伊匹木单抗并未改善RFS^[6]一同提示，免疫“加法”并非处处有益。

局限同样清楚：各亚组规模与相对疗效不一，ICI+TT的结果喜忧参半，未达MPR者既缺预测性生物标志物，也缺有效的辅助策略。正如作者所强调，生物标志物驱动的试验和亚组特异性研究是下一步，非应答者才是真正的主战场。